·論著·

厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱一線治療胰腺癌的療效觀察

田宏郭曉鐘金鍔李宏宇

【摘要】目的觀察厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱方案一線治療局部晚期或伴轉(zhuǎn)移的胰腺癌的療效和安全性。方法將40例未接受過(guò)全身化療的局部晚期或伴轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者分為觀察組和對(duì)照組。觀察組患者接受至少2個(gè)周期厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱方案(卡培他濱1 000 mg/m2口服，2次/d，第1～14天。厄洛替尼150 mg/d口服，連續(xù)21 d)的化療；對(duì)照組患者接受吉西他濱單藥(1 000 mg/m2，靜脈注射，1次/周，連續(xù)7周，休1周)治療。結(jié)果觀察組20例患者中2例(10%)達(dá)到部分緩解，10例(50%)病情穩(wěn)定，8例(40%)病情進(jìn)展，客觀緩解率為10%，疾病控制率為60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期3.1個(gè)月，中位生存期6.4個(gè)月，均優(yōu)于對(duì)照組的1例、8例、11例、5%、45%、2.2個(gè)月、5.8個(gè)月，其中客觀緩解率、中位無(wú)進(jìn)展生存期兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。主要不良反應(yīng)為非血液學(xué)毒性，多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的腹瀉和皮疹等，無(wú)藥物毒性相關(guān)性死亡。結(jié)論厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱一線治療局部晚期或伴轉(zhuǎn)移的胰腺癌療效優(yōu)于吉西他濱單藥治療組，患者總體臨床耐受性良好。

【關(guān)鍵詞】胰腺腫瘤；藥物療法，聯(lián)合；厄洛替尼；卡培他濱；治療結(jié)果

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.007

收稿日期：(2014-08-11)

Effect of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for pancreatic cancerTianHong,GuoXiaozhong,JinE,LiHongyu.DepartmentofMedicalOncology,ShenyangForthPeople′sHospital,Shenyang110030,China

Correspondingauthor:GuoXiaozhong,Email:guoxiaozhong1962@163.com

Abstract【】Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of erlotinib combined with capecitabine as fist-line treatment for pancreatic carcinoma. MethodsForty pancreatic carcinoma patients who had locally advanced or metastatic disease without systematic chemotherapy were divided into control group(n=20) and treatment group(n=20). The treatment group received erlotinib plus capecitabine for at least two cycles (oral capecitabine 1 000 mg/m2, bid， from 1st-14th days, oral erlotinib 150 mg, qd, for 3 weeks), while the control group was given gemcitabine alone(1 000 mg/m2, iv, once a week, for 7 weeks). ResultsIn the treatment group, 2 patients (10%) achieved partial remission, 10 patients (50%) were stable, 8 patients (40%)were progressed, and the disease control rate was 60%. The median progression-free survival was 3.1 months and median overall survival was 6.4 months, which were better than the corresponding values in control group (1, 8, 11 cases, 45%, 2.2 months, 5.8 months). Major adverse effects were non-hematological toxicities, mainly grade I and II skin rash and diarrhea, without chemotherapy related death. ConclusionsThe efficacy of erlotinib combined with capecitabine as first-line treatment for patients with advanced pancreatic cancer is better than gemcitabine alone, and the patients are generally well tolerated.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Drug therapy, combination;Erlotinib;Capecitabine;Treatment outcome

近年來(lái)，胰腺癌的發(fā)病和死亡均呈上升趨勢(shì)。

作者單位：110030沈陽(yáng)，沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(田宏、金鍔)；沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(郭曉鐘、李宏宇)

通信作者：郭曉鐘，Email: guoxiaozhong1962@163.com

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2008年全球胰腺癌發(fā)病率和死亡率分別列惡性腫瘤第13位、第7位[1]。2013年數(shù)據(jù)顯示，在發(fā)達(dá)國(guó)家(美國(guó))胰腺癌新發(fā)估計(jì)病例數(shù)列男性第10位，女性第9位，居惡性腫瘤死亡率的第4位[2]。國(guó)內(nèi)、外的研究表明，大約60%的胰腺癌患者在確定診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，25%患者為局部晚期，不能行根治性切除術(shù)，中位生存期僅為6～9個(gè)月[3-4]；能夠手術(shù)切除者僅15%，中位生存期15個(gè)月，5年生存率5%左右。目前，吉西他濱單藥是治療晚期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[5]，吉西他濱聯(lián)合其他化療藥物例如順鉑、奧沙利鉑、卡培他濱、5-氟脲嘧啶(5-FU)等也有協(xié)同作用，在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network, NCCN)指南中被推薦應(yīng)用[6]。隨著胰腺癌分子生物學(xué)研究的深入，表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor, EGFR)被發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)胰腺癌患者中過(guò)度表達(dá)，其過(guò)表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)和不良預(yù)后密切相關(guān)。因此，以厄洛替尼為代表的EGFR-TKI靶向藥物逐漸應(yīng)用到胰腺癌患者的治療，并收到一定療效。本研究回顧性分析沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院近3年來(lái)收治的20例厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱一線治療胰腺癌患者的臨床資料，并與20例吉西他濱單藥一線治療的胰腺癌患者臨床資料比較，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、臨床資料

研究對(duì)象為2010年10月至2013年10月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的40例局部晚期或伴轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者。所有患者均無(wú)手術(shù)指征，未接受過(guò)全身化療、放療，均經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)確診為胰腺癌，行為狀態(tài)評(píng)分(karnofsky performance status, KPS)均≥60分，且可測(cè)量病灶大小及有隨訪資料。20例接受厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱治療方案的患者作為觀察組，其中男性12例，女性8例；年齡35～78歲，中位年齡64歲；胰頭癌13例，胰體尾癌7例。另20例接受吉西他濱單藥治療的患者作為對(duì)照組，其中男性10例，女性10例；年齡38～74歲，中位年齡62；胰頭癌14例，胰體尾癌6例。所有患者均排除了心臟病、糖尿病、肺臟及肝臟等器質(zhì)性疾病。兩組患者在性別、年齡及病理類型等方面具有可比性。

二、治療方法

觀察組患者均接受至少2個(gè)周期厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱的治療。具體方法：厄洛替尼口服，150 mg/d，連服3周；卡培他濱口服，1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天。3周為1個(gè)周期。每治療2個(gè)周期后復(fù)查CT評(píng)價(jià)療效。病情進(jìn)展時(shí)停止用藥，病情穩(wěn)定及有效的患者繼續(xù)維持原方案至6個(gè)周期。

對(duì)照組患者給予吉西他濱靜脈注射(持續(xù)30 min以上)，1 000 mg/m2，每周1次，連續(xù)給藥7周后休息1周。此后，連續(xù)給藥3周，休息1周，每4周重復(fù)，直至患者不可耐受毒性或疾病進(jìn)展。

三、療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)RECIST1.0療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission, CR)——全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解(partial remission，PR)——腫瘤縮小至少30%，至少維持4周；病情穩(wěn)定(stable disease, SD)——介于PR和PD之間；疾病進(jìn)展(progression disease, PD)——病灶增加超過(guò)20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率(objective rate, RR)為CR+PR，疾病控制率(disease control rate, DCR)為CR+PR+SD。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival, PFS)指患者從應(yīng)用藥物治療到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間；總生存期(overall survival, OS)是指患者從應(yīng)用藥物治療到末次隨訪或死亡的時(shí)間。

不良反應(yīng)參照3.0版美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用的毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI common toxicity criteria，CTC)進(jìn)行，分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、近期客觀療效

觀察組20例患者均完成至少2個(gè)周期卡培他濱聯(lián)合厄洛替尼治療，RR和DCR高于對(duì)照組，其中RR的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.45，P<0.05，表1)。

表1　兩組患者臨床療效比較

二、中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期

觀察組20例患者中位PFS為3.1個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的2.2個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.1935，P<0.01)；觀察組中位OS為6.4個(gè)月，略高于對(duì)照組的5.8個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

三、不良反應(yīng)

觀察組患者的不良反應(yīng)主要為非血液學(xué)毒性，發(fā)生率較高的依次是皮疹7例(35%)，乏力6例(30%)，腹瀉6例(30%)，胃腸道反應(yīng)5例(25%)等，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，Ⅲ級(jí)手足綜合征1例(5%)。3例發(fā)生血液學(xué)毒性反應(yīng)，發(fā)生率為15%。 2例為血小板減少癥，1例為中性粒細(xì)胞減少癥。無(wú)外周靜脈炎、肝腎功能損害等不良反應(yīng)，無(wú)藥物毒性相關(guān)性死亡。5例患者因藥物不良反應(yīng)降低厄洛替尼的給藥劑量至100 mg/d。

對(duì)照組9例發(fā)生血液學(xué)毒性反應(yīng)，發(fā)生率為45%。5例(25%)為中性粒細(xì)胞減少，2例(10%)為貧血，1例(5%)為中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，1例(5%)為血小板減少。16例(80%)發(fā)生不同程度的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，主要是惡心、嘔吐、脫發(fā)、腹瀉等。

討論

吉西他濱單藥是胰腺癌目前的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在既往兩藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼和吉西他濱聯(lián)合卡培他濱對(duì)比吉西他濱單藥治療晚期胰腺癌均顯示出一定的優(yōu)勢(shì)[7-8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明，厄洛替尼與卡培他濱治療多種腫瘤有協(xié)同作用[9]，治療吉西他濱抗藥的胰腺癌患者亦有較好的療效和安全性[10]。但厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱一線治療晚期胰腺癌卻少見(jiàn)報(bào)道。

厄洛替尼是一種小分子的酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應(yīng)，從而阻滯向下游增殖信號(hào)的傳導(dǎo)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，阻斷EGFR酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)可以抑制胰腺組織的生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]?？ㄅ嗨麨I是新一代口服氟脲嘧啶類藥物，通過(guò)三級(jí)酶鏈反應(yīng)(羧酸脂酶水解，胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化及活性酶轉(zhuǎn)化)，使其具有高度的靶向性，從而增強(qiáng)藥物療效，減少不良反應(yīng)[13]。

本研究結(jié)果顯示，厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期胰腺癌的疾病控制率達(dá)到60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存期分別為3.1個(gè)月和6.4個(gè)月，與Moore等[7]報(bào)道的中位生存期6.24個(gè)月的結(jié)果相一致?；颊呖偵嫫诘牟町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與對(duì)照組多個(gè)患者接受厄洛替尼的后續(xù)治療有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)到疾病控制的患者都是KPS評(píng)分狀態(tài)好的患者，而KPS評(píng)分差的患者似乎沒(méi)有從該方案獲益，未來(lái)是否需要篩選KPS評(píng)分狀態(tài)好的患者應(yīng)用該方案才能獲益待進(jìn)一步研究。

本研究觀察組患者應(yīng)用的厄洛替尼聯(lián)合卡培他濱方案安全性良好，主要的不良反應(yīng)是非血液學(xué)毒性，且程度均較輕，相比吉西他濱引起的血液學(xué)毒性耐受更佳。本研究的不足之處在于非隨機(jī)分組，可能會(huì)導(dǎo)致組間的不均衡，因此對(duì)該數(shù)據(jù)的解讀要謹(jǐn)慎。

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(本文編輯：呂芳萍)