學(xué)齡期哮喘兒童呼出氣一氧化氮變化與肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性分析

李金英，李權(quán)恒，安淑華，王翠芝，孫軍鋒

作者單位： 050031石家莊，河北省兒童醫(yī)院呼吸一科

通信作者： 安淑華，E-mail：mxyz2000@163.com

【摘要】目的探討學(xué)齡期哮喘兒童不同時(shí)期呼出氣一氧化氮(FeNO)的變化及其與肺功能、外周血嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性。方法學(xué)齡期支氣管哮喘患兒71例，其中急性發(fā)作期41例作為急性發(fā)作期亞組，慢性持續(xù)期30例作為慢性持續(xù)期亞組，同齡健康體檢兒童26 例作為健康對(duì)照組，對(duì)所有入選兒童行 FeNO 濃度、常規(guī)通氣肺功能及外周血嗜酸性粒細(xì)胞檢測(cè)。比較3組兒童FeNO的差異，并利用受試者工作特征(ROC)曲線分析 FeNO 診斷哮喘的最佳界值；探討哮喘兒童FeNO與最大呼氣峰流速實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(PEF%pred)、75%用力呼氣流速實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比(FEF75%pred)、外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)的相關(guān)性。結(jié)果(1)患兒FeNO濃度均高于健康對(duì)照組(P<0.05)，急性發(fā)作期亞組FeNO 濃度高于慢性持續(xù)期亞組(均P<0.05)。ROC曲線下面積顯示FeNO診斷兒童哮喘的最佳界值為26.6ppb。敏感度為0.78，特異度為0.96。(2)哮喘患兒急性發(fā)作期亞組肺功能指標(biāo)PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明顯；慢性持續(xù)期亞組較急性發(fā)作期亞組的肺功能指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。急性發(fā)作期亞組及慢性持續(xù)期亞組EOS%均高于健康對(duì)照組(P<0.05)。(3)哮喘不同時(shí)期FeNO與PEF%pred、FEF75%pred無明顯相關(guān)性(急性發(fā)作期亞組：r=-0.072，P= 0.653；r=-0.194，P=0.224；慢性持續(xù)期亞組：r=-0.193，P=0.306；r=0.253，P= 0.177)；急性發(fā)作期亞組FeNO與EOS%有弱相關(guān)性(r=0.389，P=0.012)，慢性持續(xù)期亞組、健康對(duì)照組FeNO與EOS%均無明顯相關(guān)性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。結(jié)論FeNO 可協(xié)助學(xué)齡期兒童哮喘的診斷、作為哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)或控制效果不佳的判斷指標(biāo)，但存在一定局限性。FeNO與肺功能無明顯相關(guān)性，在哮喘急性期與EOS%有弱相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】支氣管哮喘；呼出氣一氧化氮；肺功能；嗜酸性粒細(xì)胞；兒童；學(xué)齡期

基金項(xiàng)目：河北省科學(xué)技術(shù)支撐計(jì)劃項(xiàng)目(No.112761132)

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.017

收稿日期：(2015-03-10)

The analysis of fractional exhaled nitric oxide in children with asthma and the correlation with lung function and peripheral eosinophil percentageLIJinying,LIQuanheng,ANShuhua,WANGCuizhi,SUNJunfeng.FirstDepartmentofRespiratory,ChildrenHospitalofHebeiProvince，Shijiazhuang050031,China

Correspondingauthor:ANShuhua,E-mail：mxyz2000@163.com

Abstract【】Objective To investigate the correlation of school-age children with asthma in different periods call outlet changes of fractional exhaled nitric oxide (FeNO), as well the pulmonary function and peripheral blood eosinophils eosinophil. MethodsSeventy-one cases of school age children with bronchial asthma were enrolled, 41 patients with acute episode as an acute attack period subgroup, 30 cases of chronic phase as chronic persistent subgroups, 26 cases of age matched healthy children as healthy control group. All enrolled children’s FeNO concentration, routine pulmonary ventilation function and peripheral blood eosinophil eosinophil were detected. Three groups of children’s FeNO differences were compared, and the receiver operating characteristic (ROC) analysis were used to determine the optimal cutoff value of asthma; study of FeNO in asthmatic children and the maximum peak expiratory flow rate measured value was expected to account for a percentage of the value (PEF% pred), 75% forced expiratory flow rate measured value is expected to account for a percentage of the value of FEF75%pred, these indexes and peripheral blood eosinophils eosinophil percentage (EOS%) were analyzed.Results(1) Acute attack subgroup, chronic persistent period subgroup’s sensitivity was 0.78, specificity was 0.96. FeNO concentration in children patients were higher than those of healthy control group (P<0.05), acute attack subgroup’s FeNO concentration was higher than that of chronic persistent subgroups (P<0.05). The area under the ROC curve showed that the best value of FeNO for diagnosis of asthma was 26.6ppb. (2) In patients with asthma acute attack period subgroup, lung function index PEF%pred, FEF75%pred were decreased, and FEF75%pred decreased more significantly; chronic duration subgroup compared with acute attack subgroup, index of pulmonary function were improved. Acute attack chronic subgroup, chronic persistent subgroup’s EOS% were higher than those in control group (P<0.05). (3) Asthma in different periods’ FeNO had no significant correlation (acute attack period subgroup:r=-0.072,P=0.653,r=-0.194,P=0.224;chronic period subgroup:r=-0.193,P=0.306,r=0.253,P=0.177); acute exacerbation and FeNO had weak correlation (r=0.389,P=0.012), chronic persistent subgroup and healthy control group’s FeNO EOS% had no significant correlation (r=-0.086,P=0.653,r=0.169，P=0.409).Conclusion The FeNO can assist diagnosis of school-age children with asthma, as acute exacerbation of asthma risk or poor control performance index, but there are certain limitations. There was no significant correlation between FeNO and lung function, in the acute phase, had weak correlation with EOS%.

Keywords【】Bronchial asthma; Fractional exhaled nitric; Pulmonary function; Eosinophil eosinophil; Children; School-age

哮喘(asthma，As)是一種與氣道炎性反應(yīng)相關(guān)的異質(zhì)性疾病，有效評(píng)估氣道炎性反應(yīng)，尋求一種安全、無創(chuàng)、簡(jiǎn)便的氣道炎性反應(yīng)檢測(cè)方法是近年兒童哮喘研究的熱點(diǎn)，也是兒童哮喘規(guī)范化治療的新突破。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是一種由Th2細(xì)胞趨化因子引起的氣道炎性反應(yīng)標(biāo)志物，其水平可反映嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎性反應(yīng)及程度[1]。雖然美國(guó)胸科協(xié)會(huì)強(qiáng)力推薦將FeNO應(yīng)用于哮喘的管理中，但證據(jù)級(jí)別較低[2]?，F(xiàn)探討兒童哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期的FeNO變化及其與肺功能和外周血嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性，為FeNO在兒童哮喘的規(guī)范化管理應(yīng)用中提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2014年5—11月我院呼吸一科診治的哮喘兒童71例，其中哮喘急性發(fā)作期41例(急性發(fā)作期亞組)及慢性持續(xù)期(慢性持續(xù)期亞組)30例，哮喘各期診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2008 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組修訂的“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”[3]，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡 6～10 歲；(2)哮喘急性發(fā)作期指突然出現(xiàn)喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀；慢性持續(xù)期指近3個(gè)月內(nèi)不同頻度和/或不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀；(3)能順利完成 FeNO檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在先天性、遺傳性及自身免疫性疾病史；(2)受試前2 h 內(nèi)有劇烈運(yùn)動(dòng)或/和進(jìn)食含氮高的食物及飲用刺激性飲料史。另選擇26例同期同年齡段健康體檢的兒童作為健康對(duì)照組，健康兒童為查體未見異常，無過敏性疾病史如過敏性鼻炎、濕疹等，無遺傳、先天性及自身免疫性疾病，近4周無應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及被動(dòng)吸煙史，近2周無呼吸道感染史。急性發(fā)作期亞組41例，男24例，女17例，年齡6.1～9.7(7.5±1.4)歲；慢性持續(xù)期亞組30例，男17例，女13例，年齡6.1～9.8(7.4±1.5)歲；健康對(duì)照組26例，男14例，女12例，年齡6.3～9.6(6.5±1.56)歲。3組在性別、年齡等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬同意并簽署知情同意書。

1.2觀測(cè)指標(biāo)及方法

1.2.1FeNO測(cè)定： 采用無錫尚沃生物科技有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖呼氣分析儀(SUNVOU-D100，檢測(cè)器SV-eNO-01)。依據(jù)歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ESR/AST)標(biāo)準(zhǔn)[4]，由專業(yè)技術(shù)人員嚴(yán)格依照說明書進(jìn)行操作。FeNO測(cè)試結(jié)果以體積分?jǐn)?shù)(parts per billion，1ppb=1×10-9mol/L) 表示。

1.2.2肺功能測(cè)定： 運(yùn)用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的Master Screen肺功能測(cè)定系統(tǒng)完成肺功能測(cè)試，分別以PEF%pred、FEF 75%pred作為反映大、小氣道功能的指標(biāo)[5]。

1.2.3外周血嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)測(cè)定： 取外周肘靜脈血2 ml，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行EOS%測(cè)定。

2結(jié)果

2.1各組FeNO比較哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組、健康對(duì)照組的中位數(shù)分別為39.1(27.2～62.0)ppb，25.1(17.7～33.6)ppb，15.85(9.8～19.6)ppb，3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=29.085,P=0.000)。

2.2ROC曲線對(duì)哮喘急性發(fā)作期亞組兒童及健康對(duì)照組兒童繪制ROC曲線，以1-特異度為橫坐標(biāo)，以敏感度為縱坐標(biāo)，ROC曲線下面積為0.888，95%CI為 0.808~0.969。FeNO最佳截?cái)嘀禐?6.6 ppb，以FeNO值≥26.6 ppb為界點(diǎn)診斷兒童哮喘急性期時(shí)，敏感度為0.78，特異度為0.96。見圖1。

對(duì)哮喘慢性持續(xù)期亞組兒童及健康對(duì)照組兒童作ROC曲線，曲線下面積為0.766，95%CI為0.641~0.891。以FeNO值≥ 21.25ppb為界點(diǎn)診斷兒童哮喘持續(xù)期時(shí)，敏感度為0.66，特異度為0.81。見圖2。

對(duì)哮喘急性發(fā)作期亞組兒童和哮喘慢性持續(xù)期亞組兒童作ROC曲線，曲線下面積為0.727，95%CI為0.608~0.846。FeNO最佳截?cái)嘀禐?6.6ppb，以FeNO值≥36.6ppb為界點(diǎn)診斷兒童哮喘急性期時(shí)，敏感度為0.56，特異度為0.87。見圖3。

圖1　FeNO值診斷哮喘急性發(fā)作期的ROC曲線

圖2　FeNO值診斷哮喘慢性持續(xù)期的ROC曲線

2.3各組PEF%pred 、FEF75%pred及EOS%比較哮喘患兒急性發(fā)作期亞組肺功能指標(biāo)PEF%pred、FEF75%pred均有所下降，而以FEF75%pred下降更明顯；慢性持續(xù)期亞組較急性發(fā)作期亞組的肺功能指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。急性發(fā)作期亞組及慢性持續(xù)期亞組EOS%均高于健康對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

圖3　FeNO值診斷哮喘急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期的ROC曲線

表1　3組的PEF%pred、FEF75%pred 、EOS%比較　(%)

2.4FeNO與PEF%pred、FEF75%pred、EOS%相關(guān)性分析Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO與PEF%pred 在哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組及健康對(duì)照組均無相關(guān)性(分別為r=-0.072，P=0.653；r=-0.193，P=0.306；r=-0.179，P=0.382)。FeNO與FEF75%pred在哮喘急性發(fā)作期亞組、慢性持續(xù)期亞組及健康對(duì)照組也均無相關(guān)性(分別為r=-0.194，P= 0.224；r=0.253，P=0.177；r=-0.143，P=0.485)。FeNO與EOS%在哮喘急性發(fā)作期亞組具有弱相關(guān)性(r=389，P=0.012)，見圖4；在慢性持續(xù)期亞組及健康對(duì)照組無相關(guān)性(r=-0.086，P=0.653；r=0.169，P=0.409)。

3討論

1993年Alving等[6]首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO較正常人明顯升高，且和炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在評(píng)估哮喘的氣道炎性反應(yīng)中具有很高的特異度和敏感度[7]，能夠反映哮喘氣道炎性反應(yīng)水平，逐漸成為一種重要的哮喘炎性反應(yīng)標(biāo)志物[8]，是近年來哮喘研究的熱點(diǎn)。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)推薦兒童FeNO分為3種類型，F(xiàn)eNO<20 ppb為低水平，認(rèn)為不太可能存在嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎性反應(yīng)；介于20～35 ppb為中等水平；而>35 ppb為高水平，考慮可能存在顯著的嗜酸性粒細(xì)胞氣道炎性反應(yīng)。

圖4　哮喘兒童急性發(fā)作期FeNO與EOS%的相關(guān)性

FeNO可協(xié)助學(xué)齡期兒童哮喘的診斷。本研究顯示兒童哮喘急性期及持續(xù)期的FeNO中位數(shù)均較健康對(duì)照組明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且ROC曲線下面積分別為0.888和0.766，尤其是急性期的敏感度和特異度高，診斷價(jià)值相對(duì)較高，提示哮喘患兒氣道受到誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的作用產(chǎn)生一氧化氮增多，對(duì)于診斷哮喘具有一定的作用。但哮喘急性發(fā)作期患兒中仍有19%的FeNO低于界值，且組間FeNO測(cè)量值存在重疊區(qū)，考慮此部分患兒可能為非嗜酸性哮喘，因此，以FeNO值≥26.6 ppb為界值診斷哮喘的特異度方面存在一定限制。

有研究認(rèn)為FeNO可作為哮喘失去控制的顯著預(yù)測(cè)因子[9]，用于哮喘急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)或控制效果不佳的判斷指標(biāo)，但Meredith等認(rèn)為FeNO作為急性發(fā)作的預(yù)測(cè)因子用于城市高危哮喘人群的意義不大。本研究顯示，兒童哮喘急性期與持續(xù)期比較其曲線下面積為0.727，以FeNO值≥25 ppb為界點(diǎn)診斷兒童哮喘急性期時(shí)，敏感度及特異度均不高。因此，F(xiàn)eNO作為哮喘急性發(fā)作的預(yù)測(cè)因子還有待于進(jìn)一步研究。

Battaglia等[10]研究顯示，F(xiàn)eNO可以反映中度哮喘患者的小氣道炎性反應(yīng)，作為肺功能的補(bǔ)充應(yīng)用于哮喘患者的管理。關(guān)于FeNO水平與大氣道指標(biāo)FEVl及FEVl/FVC之間相關(guān)性的結(jié)論存在分歧[11]。肺功能檢測(cè)可幫助了解哮喘患者病情變化和評(píng)估氣道炎性反應(yīng)[12]，研究顯示哮喘患者急性期大小氣道功能均有所下降，而以小氣道功能下降明顯[13]；慢性持續(xù)期較急性期的肺功能指標(biāo)及FeNO值均有所好轉(zhuǎn)，提示二者與臨床具有一致性。但對(duì)FeNO與反映大小氣道較為敏感的PEF%pred、FEF75%pred做相關(guān)性分析顯示，無論在急性發(fā)作期還是慢性持續(xù)期均無明顯相關(guān)性，表明哮喘的氣道炎性反應(yīng)與氣道阻塞的程度并非完全同步，二者從不同方面反映了哮喘的病情。

FeNO是反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎性反應(yīng)的標(biāo)志物，研究證實(shí)，哮喘治療前FeNO水平與誘導(dǎo)痰中EOS%呈正相關(guān)[7]，而與外周血中EOS%的相關(guān)性各家結(jié)論不一。本研究顯示哮喘急性發(fā)作期FeNO與外周血中EOS%具有弱相關(guān)性，而在慢性持續(xù)期及正常對(duì)照二者無明顯相關(guān)性，提示FeNO在哮喘急性期某種程度上反映了嗜酸性氣道炎性反應(yīng)，但同時(shí)，因外周血EOS%受多種因素的影響，在反映氣道炎性反應(yīng)方面存在局限性，因此在慢性持續(xù)期與FeNO無明顯相關(guān)性。

FeNO測(cè)量技術(shù)可作為哮喘診斷的輔助工具，但并不是哮喘患者特異性檢測(cè)工具，根據(jù)FeNO指導(dǎo)哮喘治療時(shí)需考慮到FeNO值存在的變異。哮喘的個(gè)體化治療不宜依據(jù)一個(gè)統(tǒng)一的FeNO界值，而應(yīng)當(dāng)對(duì)同一患者進(jìn)行多時(shí)點(diǎn)的FeNO動(dòng)態(tài)觀測(cè)，這樣更有利于實(shí)現(xiàn)最佳控制[14]。

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論著·臨床

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