糖尿病合并冠心病患者藥物洗脫支架術后應用氯吡格雷的療效

蘭亞明

(湖北民族學院附屬民大醫(yī)院急救中心，湖北恩施445000)

摘要〔〕目的評價糖尿病(DM)合并冠心病患者藥物洗脫支架(DES)術后應用氯吡格雷不同劑量及療程的安全性和有效性。方法2008年1月至2010年2月連續(xù)選取共174例DM合并冠心病患者，按氯吡格雷服用情況隨機分為A常規(guī)治療組、B氯吡格雷雙倍劑量組、C氯吡格雷雙倍療程組。A組和C組DES置入術前一次性給予氯吡格雷300 mg，術后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個月，B組24個月；B組術前一次性給予氯吡格雷600 mg，術后150 mg/d，持續(xù)用藥12個月，三組其他給藥及治療方案均一致?；颊叱鲈汉竺吭码S訪1次，判斷并記錄終點事件。術后12個月進行冠狀動脈造影復查，比較術后12個月的再狹窄發(fā)生率以及術后12個月和24個月的不良心臟事件發(fā)生率和血栓發(fā)生率。分別于術前24 h和術后48 h測定血小板聚集率，比較各組間血小板抑制率和氯吡格雷抵抗發(fā)生率。結果三組間臨床基線特征和造影及介入特點均無統(tǒng)計學差異，雙倍劑量的氯吡格雷可增加DM合并冠心病患者DES置入術后血小板抑制率(25.7 vs 21.5，P<0.05)和病人對氯吡格雷的敏感性，降低CR現(xiàn)象的發(fā)生(15.5 vs 29.3，P<0.01)，降低雙倍劑量12個月內(nèi)的不良心臟事件(MACE)(1.7 vs 5.2，P<0.01)、再狹窄發(fā)生率(3.4 vs 8.6，P<0.01)和ST的發(fā)生率(1.7 vs 5.2，P<0.01)。雙倍劑量和雙倍療程的氯吡格雷均可降低DM合并冠心病患者DES置入術后24個月內(nèi)的MACE(10.5 vs 16.4，P<0.05；8.9 vs 16.4，P<0.05)、死亡發(fā)生率(1.8% vs 5.5，P<0.05；%0% vs 5.5%，P<0.05)、ST發(fā)生率(3.5 vs 7.3，P<0.05；1.8 vs 7.3，P<0.01)。不論是雙倍劑量還是雙倍療程，均未引起嚴重不良反應增加的風險(10.3 vs 8.6，P>0.05；10.3 vs 8.6，P>0.05)。結論對糖尿病合并冠心病患者進行DES介入治療后長期大劑量應用氯吡格雷是安全有效的，可適當增加氯吡格雷的劑量和療程，以達到更好的長期臨床預后。

關鍵詞〔〕氯吡格雷;糖尿病合并冠心病;藥物洗脫支架

中圖分類號〔〕R541〔

第一作者：蘭亞明(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事各種急危重癥急救研究。

藥物洗脫支架(DES)可顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)支架內(nèi)再狹窄及靶病變血運重建(TLR)發(fā)生率，在PCI術中應用廣泛，但因其有增加支架內(nèi)血栓形成(ST)的風險〔1，2〕，可導致心肌梗死甚至死亡，限制了其進一步應用。目前常采用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療來防治DES置入后ST等不良反應的發(fā)生，但氯吡格雷的應用時間及劑量尚存在爭議。糖尿病(DM)是冠心病的等危癥，2型糖尿病(T2DM)合并冠心病患者由于病情復雜，PCI術后再狹窄率和缺血事件發(fā)生率明顯增加〔3〕。目前針對T2DM合并冠心病(ACS)這一特殊患者群體置入DES后應用常規(guī)雙重抗血小板治療能否改善長期預后的報道較少，且多為回顧性分析。本研究通過隨機對照試驗，選取探討氯吡格雷不同應用時間及劑量對DM合并冠心病患者的長期安全性和有效性。

1資料與方法

1.1入選標準(1)同時符合T2DM和冠心病的診斷標準，即：冠心病診斷標準為冠狀動脈造影示至少有1支心外膜下血管狹窄>50%；T2DM診斷標準采取1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標準〔4〕。(2)符合DES置入術適應證，且既往無DES或其他支架置入史；(3)患者同意并簽署知情同意書。

1.2剔除標準(1)不適于DES置入術者；(2)不能在同一臺手術達到完全血運重建(所有直徑狹窄>70%的主要病變血管均完成冠脈內(nèi)支架置入術)者；(3)NYHA心功能分級>Ⅲ級或超聲心動圖左室射血分數(shù)(LVEF)<30%者；(4)有抗血小板和(或)抗凝治療禁忌證者，正在使用口服抗凝藥、非研究的抗血小板藥物(包括華法林、噻氯匹定)者；(5)有消化道出血或活動性潰瘍者，嚴重肝腎功能不全者；(6)合并惡性腫瘤、嚴重心力衰竭者；(7)既往顱內(nèi)出血或出血性腦卒中者。

1.3一般資料我院自2008年1月1日至2010年2月3日共入選患者174例，隨機分為A常規(guī)治療組，B氯吡格雷雙倍劑量組，C氯吡格雷雙倍療程組。各組間臨床基線特征無顯著性差異，見表1。

表1各組間臨床基線特征比較(n=58)

組別A組B組C組男性〔n(%)〕34(58.6)32(55.2)35(60.3)年齡(歲,x±s)57.8±11.460.2±12.359.6±9.8體重指數(shù)(kg/m2,x±s)25.3±3.125.7±3.025.8±3.3吸煙〔n(%)〕17(29.3)19(32.8)16(27.6)冠心病家族史〔n(%)〕4(6.9)5(8.6)5(8.6)高血壓〔n(%)〕36(62.1)39(67.2)38(65.5)高脂血癥〔n(%)〕21(36.2)20(34.5)19(32.8)LVEF(%,x±s)55.7±13.656.7±11.457.4±11.9白細胞計數(shù)(×109/L,x±s)7.7±2.27.6±2.87.4±2.5PCI指征〔n(%)〕 不穩(wěn)定心絞痛40(69.0)37(63.8)39(67.2) 急性心肌梗死18(31.0)22(36.2)19(32.8)

1.4方法

1.4.1DES置入術所選患者均經(jīng)常規(guī)冠狀動脈造影(QCA)檢查后，按標準方法〔5〕置入Cypher雷帕霉素洗脫支架(美國強生公司)，給予8 ～16 atm壓力釋放，置入支架長度充分覆蓋相關血管病變及球囊損傷段。支架置入術成功標準：成功置入并釋放支架，靶病變殘余狹窄<20%，術中無并發(fā)癥，心肌梗死溶栓研究TIMI 3級并完全血運重建，住院期間無心性死亡(CD)、非致死性心肌梗死(MI)和再次靶血管血運重建(TVR)等不良心臟事件(MACE)發(fā)生。

1.4.2氯吡格雷給藥方案各組均于術前2 h給藥，A組和B組術前一次性給予氯吡格雷300 mg(波立維，賽諾菲安萬特制藥有限公司)，術后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個月，B組24個月。C組術前一次性給予氯吡格雷600 mg，術后150 mg/d，持續(xù)用藥12個月。

1.4.3其他給藥方案(1)阿司匹林：術前2 h給予阿司匹林300 mg/d，術后100 mg/d，長期服用；(2)DM治療：DM給藥方案參照《中國2型糖尿病防治指南(2007年版)》；(3)其他冠心病二級預防藥物如他汀類按照冠心病的內(nèi)科治療標準執(zhí)行。

1.4.4隨訪及資料收集患者一般資料及住院期間資料通過病例獲得，出院后通過門診、電話、家訪等方式隨訪，每月隨訪1次，術后12個月進行冠狀動脈造影復查，判斷并記錄終點事件。分別于術前24 h和術后48 h測定血小板聚集率。

1.5研究終點及定義

1.5.1MACE發(fā)生率MACE定義為CD 、非致死性MI和TVR的復合終點〔6〕。死亡分為心性死亡和非心性死亡，無法分類的死亡歸類于心性死亡。非致死性MI定義為肌酸激酶或其同工酶超過正常上限的2倍或肌鈣蛋白陽性，伴典型胸痛持續(xù)30 min以上或新出現(xiàn)心電圖缺血改變。TVR定義為任何原因所造成的對靶血管的再次干預如PCI或冠狀動脈旁路移植術(CABG)，其中包括對未處理病變的干預。

1.5.2QCA復查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率按照美國和歐洲學術研究聯(lián)盟(ARC)的定義，將ST分為明確、很可能和可能三類〔7〕：①明確的ST：經(jīng)過尸體解剖或血栓切除后病理檢查確定的近期支架內(nèi)血栓或者通過冠狀動脈造影證實支架置入部位和支架邊緣部存在閉塞或出現(xiàn)血栓的影像特征；②很可能的ST：術后30 d內(nèi)發(fā)生不明原因的死亡或術后任何時間內(nèi)支架置入血管所支配區(qū)域有明確的心肌缺血相關的MI。③可能的ST：PCI術30 d后任何時間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。按照ST發(fā)生時間又可分為急性ST：術后24 h內(nèi)；亞急性ST：術后24 h～30 d；晚期ST：術后30 d～12個月；極晚期ST： 術后12個月以上。

1.5.3血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗(CR)發(fā)生率應用SC-2000 血小板聚集儀(上海天呈科技有限公司)自動測出血小板聚集率。血小板聚集抑制率(△A) =治療前血小板聚集率- 治療后血小板聚集率。CR定義為服用氯吡格雷后的ADP誘導的最大血小板聚集率比服藥前下降10%,即血小板聚集抑制率△A≤10%〔8〕。

1.5.4不良反應發(fā)生率不良反應包括出血事件(上消化道出血、腦出血、皮下出血、牙齦出血)、消化道反應和皮疹反應。

2結果

2.1各組造影及介入治療特點比較入選的174例患者均達到支架置入術成功標準，每位患者至少置入一枚DES，A、B、C三組造影及介入治療特點比較無顯著性差異(P>0.05)，見表2。三組術后12個月的隨訪率均為100%，術后24個月的隨訪率分別為94.8%(55/58)、98.3%(57/58)、96.6%(56/58)，各組間比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.2各組間MACE發(fā)生率比較B組能顯著降低12個月內(nèi)MACE的發(fā)生率(P<0.01)，B組和C組均能顯著降低24個月內(nèi)MACE的發(fā)生率和死亡發(fā)生率(P<0.05)，見表3。

2.3各組間QCA復查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較術后12個月復查QCA，B組能顯著降低再狹窄發(fā)生率(P<0.01)；ST判斷及記錄結果顯示，B組能顯著降低晚期ST的發(fā)生率，B組和C組均能顯著降低極晚期ST發(fā)生率(P<0.01)和總的ST發(fā)生率(P<0.05)，見表4。

項目A組B組C組參考血管直徑(d/mm)3.15±0.463.10±0.403.13±0.11人均置入支架數(shù)(枚)1.51±0.631.55±0.711.48±0.76支架長度(mm)25.6±5.225.7±6.725.1±7.1術前直徑狹窄程度(%)85.96±9.1486.97±10.2386.23±10.08術后殘余狹窄程度(%)13.68±4.7513.93±4.6314.01±4.90

表3各組間MACE發(fā)生率〔n(%)〕

MACE發(fā)生率A組B組C組12個月內(nèi)n585858CD0(0)0(0)0(0)非致死性MI2(3.4)1(1.7)3(5.2)TVR1(1.7)0(0)0(0)MACE3(5.2)1(1.7)2)3(5.2)24個月內(nèi)n555756CD3(5.5)1(1.8)1)0(0)1)非致死性MI5(9.1)4(7.0)5(8.9)TVR1(1.8)1(1.8)0(0)MACE9(16.4)6(10.5)1)5(8.9)1)

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4各組間QCA復查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較(n=58)

項目A組B組C組再狹窄發(fā)生率〔n(%)〕5(8.6)2(3.4)2)5(8.6)晚期ST〔n(%)〕3(5.2)1(1.7)2)3(5.2) 明確(n)201 極可能(n)112 可能(n)000極晚期ST〔n(%)〕4(7.3)2(3.5)1)1(1.8)2) 明確(n)211 極可能(n)210 可能(n)000合并7(12.1)3(5.2)1)4(6.9)1) 明確(n)412 極可能(n)322 可能(n)000

2.4各組間血小板聚集抑制率及CR發(fā)生率比較DES置入術后較術前A、B、C三組血小板聚集率均有明顯下降(P<0.05)，B組與A組相比血小板聚集率(P<0.05)和CR發(fā)生率(P<0.01)均有明顯降低，C組與A組相比血小板抑制率和CR發(fā)生率均無顯著性差異(P>0.05)，見表5。

組別血小板聚集率(%)術前24h術后48h血小板抑制率(%)CR發(fā)生率〔n(%)〕A組49.5±4.828.0±3.91)21.5±5.917(29.3)B組50.3±4.823.6±1.81)25.7±4.32)10(15.5)3)C組50.9±4.929.0±4.11)21.9±4.616(27.6)

與術前比較：1)P<0.05；與A組比較：2)P<0.05，3)P<0.01

2.5各組不良反應發(fā)生率比較A組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應1例，皮疹1例；B組出現(xiàn)輕微出血事件3例，消化道反應2例，皮疹1例；C組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應2例，皮疹2例。三組間不良反應發(fā)生率比較無顯著性差異，均未出現(xiàn)嚴重出血事件等嚴重不良反應，經(jīng)調整劑量或對癥治療后均堅持服藥到隨訪結束。

3討論

經(jīng)皮冠狀動脈介入術PCI現(xiàn)已成為冠脈血運重建的主要方法，但是由于PCI可造成血管彈性回縮、血管重塑、新生內(nèi)膜增生和血栓形成。DES是以支架為載體攜帶藥物,通過支架的機械支撐力能有效防止血管早期彈性回縮和晚期重塑,使再狹窄率明顯降低，同時可在血管局部釋放較大劑量的藥物,可抑制病變處平滑肌細胞大量增殖，同金屬裸支架相比，可大大降低PCI置入后再狹窄發(fā)生率。因此DES已經(jīng)問世便迅速取代了金屬裸支架，成為PCI治療的常規(guī)利器。然而隨著研究深入，DES的安全問題逐漸暴露出來，尤其是其可增加ST風險，引起了學術界廣泛的關注〔1，2〕。目前，DES治療的安全性仍是臨床不可忽視的問題，而血栓形成，尤其是遲發(fā)性血栓又是其中的最受關注的熱點。有學者認為目前對于DES存在一些誤區(qū)，包括高估了降低再狹窄的獲益、支架內(nèi)血栓的風險、過于依賴“軟”的預后指標而不是“硬”的指標及高估計費用-效益等〔9〕。

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類衍生物，活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P2YAC)結合(減少ADP結合位點但不影響受體的親和力),阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而促進cAMP依賴的、PGE1 刺激的舒血管物質刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化〔10〕。抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化進而抑制血小板聚集。此外,氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白的表達,可抑制血小板的活化。由于氯吡格雷可抑制血小板聚集抑制劑從而預防血栓形成,半衰期短，起效快，是目前常用于PCI置入支架前后抗血小板治療的常規(guī)藥物。

氯吡格雷應用于DES置入前后的劑量和療程也有一個逐步發(fā)展的過程。大量研究表明，過早停用氯吡格雷和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的發(fā)生是DES置入后血栓形成的重要因素，有報道稱DES支架置入術后延長雙聯(lián)抗血小板藥物(氯吡格雷和阿司匹林)治療至1年以上，可降低晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。鑒于此2007年美國心臟病協(xié)會(AHA) 和美國心臟病學會(ACC) 等發(fā)布的最新治療指南建議,置入裸支架術后雙重抗血小板治療至少4 w,而DES術后雙重抗血小板治療至少12個月〔11〕。但進一步加大氯吡格雷的用藥劑量和時間是否可進一步降低ST發(fā)生率以及是否會增加嚴重不良事件的發(fā)生率尚缺乏足夠的證據(jù)〔12〕。

DM是冠心病的一個重要危險因素，DM患者常伴有纖維蛋白原、凝血酶和凝血因子Ⅶ的升高以及纖溶系統(tǒng)和抗凝血因子的活性降低，而更容易形成血栓性病變，因此DM是支架內(nèi)血栓和再狹窄的獨立危險因子〔13，14〕，進行 PCI后有較高的再狹窄率和再次PCI的概率。如何進一步改善DM合并ACS患者DES的應用效果是目前PCI領域的難點。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在阿司匹林抵抗和(或) 氯吡格雷抵抗，而DM影響了抗血小板治療抵抗的發(fā)生，因此DM患者DES術后抗血小板治療意義重大〔2〕。

以往關于DES在DM合并冠心病患者中的應用以及應用氯吡格雷進行抗血小板治療的分析大多來源于病例回顧分析，且僅作為DES分析的一個危險因素，缺乏對該特殊人群直接的隨機對照實驗證據(jù)。有報道稱〔15〕PCI后雙倍劑量氯吡格雷并不較標準劑量有更多獲益，但該研究是針對血小板治療高反應性患者，并不能代表患者的整體情況，該報道與本實驗結果的不同恰恰提示了雙倍劑量氯吡格雷增加病人敏感性，降低CR可能是其減少PCI后不良心血管事件發(fā)生的原因之一。另外，DM合并冠心病人群的特殊性也可能是增加其對氯吡格雷劑量提高的敏感性原因之一。

在對DM合并冠心病患者進行DES介入治療后長期大劑量應用氯吡格雷是安全有效的，可適當增加氯吡格雷的劑量和療程，以達到更好的長期臨床預后。

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〔2013-09-11修回〕

(編輯李相軍)