毛萍+周小瓊+周李濤+唐禮江

[摘 要] 目的 比較不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者血小板功能的影響。方法 50例ACS患者隨機(jī)分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對(duì)照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。兩組分別在給藥前，負(fù)荷300mg氯吡格雷后2小時(shí)，服藥后10天取一次靜脈血行血小板聚集實(shí)驗(yàn)，最大聚集率（Maximum aggregation rate of platelet，MARP）用%表示。結(jié)果 服藥前觀察組和對(duì)照組1μmol/L和2μmol/L的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）誘導(dǎo)的MARP分別為（61.67±9.65）% vs （65.55±5.54）%；（70.50±7.01）% vs （61.33±7.89）%?？诜≈委?小時(shí)后，觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導(dǎo)的MARP明顯下降至（39.00±11.45）% vs （31.00±10.16）%；（47.00±8.67）% vs （44.50±10.09）%（P<0.05）。口服他汀治療10天后，1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導(dǎo)的MARP進(jìn)一步下降至（35.67±7.12）% vs （21.67±6.68）%；（38.33±9.16）% vs （32.83±5.34）%，與基線及口服2小時(shí)后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組口服2小時(shí)后與10天后1μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者1μmol/L和2μmol/L ADP誘導(dǎo)的MARP均<50%。結(jié)論 與20mg阿托伐他汀比較，ACS患者服用40mg阿托伐他汀后，短期內(nèi)可減弱氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用，但未發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 急性冠狀動(dòng)脈綜合征；阿托伐他?。宦冗粮窭?；血小板聚集

中圖分類號(hào)：R5414；R972+6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）06-0443-03

他汀和氯吡格雷是治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的主要藥物之一。Park等[1]指出阿托伐他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，并且兩者間競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系可能與藥物濃度相關(guān)。本研究采用隨機(jī)、對(duì)照的方法，探討ACS患者服用不同劑量阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料：2011年1月至2011年5月我科診斷為ACS患者50例。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為年齡>75歲，有嚴(yán)重出血傾向，活動(dòng)性消化性潰瘍，急性心力衰竭，1年內(nèi)患腦出血，有服用氯吡格雷或他汀的禁忌證，嚴(yán)重肝腎功能不全。隨機(jī)分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對(duì)照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。記錄兩組患者性別、年齡、吸煙等情況。同時(shí)記錄血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），用藥情況如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）以及患者診斷為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不穩(wěn)定性心絞痛（UA），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。每位患者均簽署知情同意書(shū)，本研究已通過(guò)倫理委員會(huì)倫理審查。兩組性別構(gòu)成、年齡、血脂等情況相似，見(jiàn)表1。

1.2 方法：入院后給予氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-安萬(wàn)特民生制藥有限公司）負(fù)荷量300mg隨后75mg/d的抗血小板治療，觀察組服用阿托伐他?。ㄉ唐访⑵胀祝x瑞公司）40mg/d，對(duì)照組服用阿托伐他汀20mg/d，患者均接受ACS常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)：兩組分別在給藥前，負(fù)荷300mg氯吡格雷后2小時(shí)，給藥治療后10天取一次靜脈血行血小板聚集實(shí)驗(yàn)。血小板聚集實(shí)驗(yàn)由N6K智能血小板聚集儀（北京普利生）掃描計(jì)血小板聚集曲線，測(cè)最大聚集率用%表示。ADP由美國(guó)biopool公司提供。具體操作步驟如下：用被檢血液制備富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）放入測(cè)定孔內(nèi)，立即加入一定量的血小板聚集誘導(dǎo)劑，血小板發(fā)生聚集反應(yīng)。測(cè)定時(shí)間多選定在4～5min。根據(jù)血小板的聚集程度和反應(yīng)時(shí)間儀器逐漸描記出血小板聚集曲線。測(cè)定結(jié)束，可以得出包括血小板聚集曲線和最大聚集率MARP等指標(biāo)。電腦打印出測(cè)試結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料分析，計(jì)量資料用（x -±s）表示，組內(nèi)比較均采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與基線比較，口服2小時(shí)后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與基線比較，口服10天后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與口服2小時(shí)后比較，口服10天后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組口服2小時(shí)后與10天后1μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

研究表明[2，3]氯吡格雷為前體藥，需經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞P450 3A4代謝后才能活化后與血小板P2Y12受體結(jié)合，而阿托伐他汀也通過(guò)肝細(xì)胞P450 3A4代謝[4]，因此，兩者間可能存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，進(jìn)而影響氯吡格雷抑制抗血小板的作用。研究發(fā)現(xiàn)[5]阿托伐他汀和氯吡格雷合用組較單用氯吡格雷組CD62P明顯下降，提示兩者合用抑制氯吡格雷抗血小板活性。Park等[1]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀與氯吡格雷合用可增高殘余血小板活性，而非CYP3A4代謝的他汀與氯吡格雷合用則不改變血小板活性。此后，多項(xiàng)臨床研究對(duì)于大劑量阿托伐他汀是否減弱氯吡格雷抑制血小板活性并無(wú)定論[6～8]。本文比較20mg/d和40mg/d阿托伐他汀是否對(duì)氯吡格雷抑制血小板活性有影響，與20mg阿托伐他汀相比，40mg/d阿托伐他汀短期內(nèi)可減弱氯吡格雷抗血小板作用，40mg/d阿托伐他汀口服2小時(shí)后MARP顯著下降，且口服10天后MARP進(jìn)一步下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；40mg或20mg阿托伐他汀與氯吡格雷同時(shí)服用，兩組患者均未出現(xiàn)MARP>50%即殘余血小板高反應(yīng)現(xiàn)象，提示40mg阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響微弱。氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未引起不良藥物相互作用的機(jī)制可能與多方面因素有關(guān)。有研究表明殘余抗血小板活性與CYP3A4基因多態(tài)性相關(guān)[9]，分為基因快代謝型、慢代謝型，不同基因代謝型對(duì)藥物代謝反應(yīng)程度不一致，血藥濃度往往也不同，進(jìn)而影響阿托伐他汀與氯吡格雷之間的競(jìng)爭(zhēng)作用。本研究中阿托伐他汀劑量分別為20mg/d、40mg/d，符合國(guó)人的一般用藥標(biāo)準(zhǔn)和習(xí)慣，結(jié)果顯示，此劑量阿托伐他汀不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板作用，但更高劑量的阿托伐他汀及長(zhǎng)療程服用阿托伐他汀是否會(huì)導(dǎo)致不良藥物相互作用尚需進(jìn)一步探討。

總之，目前指南推薦ACS患者強(qiáng)效降脂，而高劑量阿托伐他汀強(qiáng)化降脂治療后，短期并未影響氯吡格雷的抗血小板作用。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2016-6-27）