吳藝舟嚴(yán)雨欣孫 杰

1 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院2013級(jí)五年制口腔醫(yī)學(xué)1班； 3 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥安全性評(píng)價(jià)與研究中心

黏著斑信號(hào)通路調(diào)控腫瘤上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的研究進(jìn)展＊

吳藝舟1嚴(yán)雨欣2孫 杰3

1 南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系，江蘇省南京市 210029； 2 南京醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院2013級(jí)五年制口腔醫(yī)學(xué)1班； 3 南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇省醫(yī)藥農(nóng)藥獸藥安全性評(píng)價(jià)與研究中心

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是指上皮細(xì)胞在特殊病理?xiàng)l件下獲得間質(zhì)細(xì)胞特征的過程，也是腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的重要前提。黏著斑是細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的主要連接方式，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與信號(hào)傳導(dǎo)。本文綜述了黏著斑信號(hào)通路通過直接或間接的方式調(diào)節(jié)EMT相關(guān)蛋白表達(dá)、細(xì)胞骨架重構(gòu)等，從而影響EMT進(jìn)程的分子機(jī)制，將為腫瘤轉(zhuǎn)移治療提供新的理論依據(jù)和治療靶點(diǎn)。

黏著斑 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 腫瘤 侵襲轉(zhuǎn)移 信號(hào)傳導(dǎo)

癌癥是全球發(fā)病和死亡的一個(gè)重要因素，找到有效的治療措施對(duì)人類健康具有重大意義。腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移的過程是細(xì)胞黏著受體、胞外基質(zhì)、生長因子和基質(zhì)降解蛋白酶及其抑制物之間的復(fù)雜相互作用。目前認(rèn)為上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial－mesenchymal transition，EMT）是腫瘤早期侵襲和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，上皮腫瘤的侵襲往往需要丟失細(xì)胞間的黏著物質(zhì)、降解細(xì)胞膜的基礎(chǔ)連接，促使細(xì)胞從上皮組織分離，最終在間質(zhì)中運(yùn)動(dòng)[1］。EMT的概念最早在1982年被提出，是指上皮細(xì)胞在某些特殊的生理或病理?xiàng)l件下獲得間質(zhì)細(xì)胞特征的過程，即上皮細(xì)胞極性、細(xì)胞間黏附和細(xì)胞表面特異性標(biāo)志物喪失，細(xì)胞間連接解體，細(xì)胞分散，運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，細(xì)胞骨架重構(gòu)，進(jìn)而獲得間質(zhì)樣細(xì)胞表型的過程[2］。EMT的特征主要表現(xiàn)為（1）上皮標(biāo)記物表達(dá)降低，如E－cadherin、keratin、Ep－CAM、β－catenin等；（2）立方上皮細(xì)胞的細(xì)胞角蛋白結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧忓N形纖維細(xì)胞；（3）間質(zhì)標(biāo)記物表達(dá)增加，如vimentin、fibronectin、N－cadherin等；（4）誘導(dǎo)EMT的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，如snail、slug、twist、TGF－β等[3］。

黏著斑（Focal adhesion，F(xiàn)A）是細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的主要連接方式，有利于維持細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)過程中的張力以及細(xì)胞生存的信號(hào)傳遞，在EMT過程中發(fā)揮重要作用。FA的跨膜部分由integrin組成，integrin是一類跨膜連接蛋白，發(fā)揮fibronectin受體的功能，并通過fibronectin與ECM相結(jié)合。FA的胞內(nèi)組成包括：talin、αactinin、filamin A和vinculin等，通過上述成員組成FA復(fù)合體與細(xì)胞骨架的微絲相連接[4］。

近年來，大量研究表明FA相關(guān)結(jié)構(gòu)分子參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT進(jìn)程，主要通過兩個(gè)方面實(shí)現(xiàn)：（1）信號(hào)傳遞方面，F(xiàn)A信號(hào)通路通過調(diào)控上皮標(biāo)記物、間質(zhì)標(biāo)記物和誘導(dǎo)EMT的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來調(diào)控EMT的進(jìn)程；（2）機(jī)械結(jié)構(gòu)方面，通過FA的不斷解離和聚合，支持了腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)、獲得間質(zhì)細(xì)胞表型并且發(fā)生EMT的過程[5］。

1 FA跨膜結(jié)構(gòu)及胞外的相關(guān)分子

1.1 integrin 整合素（integrin）是組成FA結(jié)構(gòu)的核心分子，在ECM和細(xì)胞骨架的連接中起橋梁作用，為細(xì)胞運(yùn)動(dòng)提供牽引力，從而促進(jìn)細(xì)胞遷移[6］。integrin可通過不同信號(hào)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞不依賴支持物生長、生存和運(yùn)動(dòng)，并且結(jié)合絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和腫瘤血管的生成[7］。已有研究表明integrin可以通過多種方式直接或間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT進(jìn)程。例如integrinα5β3在乳腺癌細(xì)胞的表達(dá)促進(jìn)淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移，并且在一些小鼠腫瘤和人類腫瘤上作為腫瘤干細(xì)胞的一個(gè)標(biāo)志。Jay等人的研究發(fā)現(xiàn)，integrin可以促進(jìn)slug表達(dá)和誘導(dǎo)人類乳腺腫瘤發(fā)生[8］。integrin也受到EMT信號(hào)通路的反饋調(diào)控。EMT轉(zhuǎn)錄因子zeb2可通過不依賴E－cadherin表達(dá)的方式直接上調(diào)integrinα5的轉(zhuǎn)錄。通過小干擾RNA抑制zeb2轉(zhuǎn)錄，可以降低integrinα5的表達(dá)并減少腫瘤細(xì)胞的侵襲。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，zeb2聯(lián)合轉(zhuǎn)錄因子sp1共同結(jié)合到integrinα5和vimentin啟動(dòng)子區(qū)，上調(diào)兩者轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)EMT發(fā)生[9］。

1.2 fibronectin 纖連蛋白（fibronectin）是ECM的重要成分，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的黏附、增殖和侵襲。在卵巢癌轉(zhuǎn)移患者中檢測(cè)到fibronectin表達(dá)升高，并且在腹水中也檢測(cè)到了fibronectin。在侵入性卵巢腫瘤中，fibronectin在ECM、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移的皮下基底膜和腹水處高表達(dá)，并與不良臨床預(yù)后相關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)fibronectin可以特異性結(jié)合integrinα5β1，這將促進(jìn)integrin聚集并觸發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)也介導(dǎo)fibronectin在ECM的組裝。Kenny等研究的結(jié)果表明，輔助化療后阻斷fibronectin與integrinα5β1的相互作用可以延緩腫瘤復(fù)發(fā)[10］。在研究卵巢上皮癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化時(shí)，Lee等證實(shí)在卵巢癌SKOV－3細(xì)胞中，fibronectin與integrinα5β1結(jié)合并形成FA，通過肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生機(jī)械力。當(dāng)TGF－β誘導(dǎo)EMT后，增強(qiáng)的機(jī)械力足以打破fibronectin－integrin結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生遷移、轉(zhuǎn)移離開卵巢，而未發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞則沒有產(chǎn)生這種機(jī)械力。這些結(jié)果為研究卵巢癌細(xì)胞EMT過程中integrin與fibronectin結(jié)合的動(dòng)力學(xué)作用提供了直接定量的證據(jù)[11］。

1.3 TNC 細(xì)胞粘合素C（Tenascin C，TNC）是一種六聚體的細(xì)胞外糖蛋白，與受體結(jié)合后能夠介導(dǎo)多種細(xì)胞功能。Katoh等首先報(bào)道TNC可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入EMT[12］。在隨后的研究中進(jìn)一步證實(shí)integrin作為TNC受體，參與誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞進(jìn)入EMT。通過定量PCR檢測(cè)和免疫印跡方法，在MCF－7細(xì)胞中檢測(cè)到integrinα5、α2、β1、β6亞基大量表達(dá)。通過TGF－β誘導(dǎo)細(xì)胞中integrinβ6的mRNA明顯上調(diào)，而加入TNC作用后integrinβ6的蛋白表達(dá)進(jìn)一步顯著升高。免疫熒光結(jié)果顯示在TNCTGF－β共作用后，integrinα5和β6共定位至FA處，并且數(shù)量升高。此外，聯(lián)合采用integrinα5、β1和α5β6的各自抗體處理MCF－7細(xì)胞后，可以抑制由TGF－βTNC誘導(dǎo)的EMT。通過免疫組化檢測(cè)乳腺癌臨床樣品中的integrin各類亞基，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)integrinβ6的腫瘤細(xì)胞集中定位于富含TNC的基質(zhì)區(qū)域。以上結(jié)果充分說明integrinα5β6和α5β1結(jié)合到TNC上，作為其必需配體誘導(dǎo)了乳腺癌細(xì)胞啟動(dòng)EMT[13］。

2 FA胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的相關(guān)分子

2.1 FAK 黏著斑激酶（Focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）是一種非受體酪氨酸激酶，已被證實(shí)在多種腫瘤中高表達(dá)。FAK是integrin信號(hào)通路中連接integrin與下游信號(hào)分子的樞紐，處于細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交匯點(diǎn)，能激活多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。integrin、FAK及talin等細(xì)胞骨架蛋白共定位組成FA，三者相互作用使FAK發(fā)生自磷酸化并部分活化，再與src形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。src與FAK結(jié)合后能夠相互激活，最終使FAK完全活化[14］?；罨腇AK進(jìn)而通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的分子如paxillin、Grb2、Cas、PI3K和STAT等，從而激活FAKRasMAPK、FAKPI3KAkt和FAKSTAT等多條EMT相關(guān)信號(hào)通路，通過cross talk的形式進(jìn)一步參與調(diào)控EMT進(jìn)程[7］。

2.2 ILK 整合素連接激酶（Integrin linked kinase，ILK）是一種FA連接子，屬于絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。ILK參與調(diào)節(jié)細(xì)胞和ECM相互作用、腫瘤侵襲以及腫瘤細(xì)胞啟動(dòng)EMT。ILK通過與integrinβ1結(jié)合，能夠介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的連接，并激活PI3KAktGSK3通路[15］。Chan等研究表明ILK是TGF－β誘導(dǎo)EMT所必需的關(guān)鍵因子[16］。Zhao等用免疫組化的方法研究94例涎腺腺樣囊性癌（Salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）樣本中ILK、snail、E－cadherin和N－cadherin的表達(dá)，并分析它們與臨床病理特征的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示，snail和N－cadherin的上調(diào)以及E－cadherin的下調(diào)，都與ILK過表達(dá)顯著相關(guān)[17］。Chen等在肺癌細(xì)胞的過表達(dá)ILK，發(fā)現(xiàn)ILK可以誘導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)紡錘狀的EMT表型，同時(shí)伴隨E－cadherin表達(dá)下調(diào)，vimentin、fibronectin、snail和slug的表達(dá)上調(diào)，這些結(jié)果表明ILK可以誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞進(jìn)入EMT，促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移和侵襲[18］。

2.3 talin 踝蛋白（talin）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白。talin能夠直接結(jié)合integrin，并介導(dǎo)integrin與細(xì)胞微絲骨架的連接，在integrin－微絲骨架間的早期機(jī)械連接中發(fā)揮關(guān)鍵作用。每個(gè)talin分子含有2個(gè)integrin結(jié)合位點(diǎn)。一個(gè)位點(diǎn)在球形頭部氨基末端，該區(qū)域還可結(jié)合FAK，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖、抗凋亡、腫瘤轉(zhuǎn)移等作用[19］。另一個(gè)位點(diǎn)在桿狀部羧基端附近，該區(qū)域還包含11個(gè)vinculin結(jié)合位點(diǎn)以及actin結(jié)合位點(diǎn)[7］。楊紅軍等研究發(fā)現(xiàn)隨著大腸癌組織浸潤程度的加深，talin表達(dá)水平下降，表明talin表達(dá)與大腸癌的癌變、侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)[20］。talin表達(dá)水平的改變，可通過與integrin、FAK和其他細(xì)胞骨架蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移等功能，進(jìn)而促進(jìn)大腸癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.4 vinculin 紐蛋白（vinculin）是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，其作用是在細(xì)胞之間或細(xì)胞－ECM的連接中將微絲骨架的actin錨定在細(xì)胞膜上，在細(xì)胞連接延伸及固定中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也參與將細(xì)胞外信號(hào)向內(nèi)傳遞[21］。vinculin還可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞游離出腫瘤組織，轉(zhuǎn)移到機(jī)體其他組織。已有研究證實(shí)vinculin的表達(dá)水平與食管癌的癌變、浸潤及轉(zhuǎn)移有關(guān)[19］。當(dāng)vinculin表達(dá)降低，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞黏附力下降，微絲、微管的減少及解聚，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在組織中遷移，預(yù)示著vinculin在EMT過程中發(fā)揮重要作用。Corina等報(bào)道vinculin的活化可以促進(jìn)形成vinculintalinactin復(fù)合體[22］。Matthew等在研究乳腺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化和侵襲中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的vinculin與乳腺癌惡性進(jìn)展高度相關(guān)。通過vinculin激活A(yù)kt信號(hào)通路，可以促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞的惡性進(jìn)展。此外，vinculin與激活的Akt共定位在乳腺腫瘤的浸潤邊界，而此邊界的ECM是剛性結(jié)構(gòu)。由此可見剛性的ECM能夠通過促進(jìn)vinculintalinactin支架的組裝來促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[23］。

3 FA通路下游的微絲骨架相關(guān)分子

3.1 F－actin 腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)會(huì)出現(xiàn)典型的肌動(dòng)蛋白纖維（F－actin）骨架重構(gòu)，即微絲骨架重構(gòu)（microfilament remodeling）。微絲骨架參與腫瘤細(xì)胞的EMT進(jìn)程主要通過F－actin產(chǎn)生動(dòng)力，而肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白發(fā)揮輔助作用[24］。Cao等使用免疫組化技術(shù)研究60例胰腺癌臨床樣品中EMT標(biāo)志分子slug、E－cadherin和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP－9）的表達(dá)與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)三者的表達(dá)量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。進(jìn)一步在胰腺癌細(xì)胞系PANC－1中發(fā)現(xiàn)F－actin和MMP－9主要分散在細(xì)胞核外圍，當(dāng)過表達(dá)slug后，F(xiàn)－actin和MMP－9表達(dá)上升并聚集定位在細(xì)胞的片層偽足前緣，參與細(xì)胞遷移。以上這些結(jié)果表明slug通過上調(diào)F－actin和MMP－9表達(dá)，誘導(dǎo)微絲骨架重構(gòu)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移[25］。

3.2 filamin A 細(xì)絲蛋白A（filamin A）是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，是細(xì)胞內(nèi)分子的支架，參與細(xì)胞骨架形成、增殖調(diào)控、黏附及遷移等多種細(xì)胞行為，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。filamin A與actin結(jié)合，調(diào)節(jié)F－actin重構(gòu)，從而影響EMT過程中細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)爬行[26］。吳艷萍等報(bào)道filamin A高表達(dá)可以促進(jìn)乳腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移[27］。劉秀花等報(bào)道filamin A在發(fā)生血管神經(jīng)浸潤的晚期乳腺癌患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，表明filamin A的表達(dá)與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移密切關(guān)聯(lián)[28］。Flanagan等也證實(shí)filamin A可以促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而沉默filamin A表達(dá)可以抑制黑色素瘤細(xì)胞的遷移[29］。

3.3 α－actinin 輔肌動(dòng)蛋白（α－actinin）是一種肌動(dòng)蛋白連接蛋白，參與調(diào)節(jié)F－actin的裝配，并將F－actin與多種跨膜受體如integrin等相連接。Pavalko等研究發(fā)現(xiàn)α－actinin在介導(dǎo)integrinF－actin形成FA結(jié)構(gòu)中發(fā)揮重要作用[30］。在結(jié)腸、胰腺、卵巢和大腦中發(fā)現(xiàn)，α－actinin 4的表達(dá)增加與晚期癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。α－actinin 1或α－actinin 4的低表達(dá)都會(huì)抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移，而過表達(dá)α－actinin 4則可以促進(jìn)細(xì)胞遷移[31］。此外，已有研究表明體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞在遷移時(shí)，α－actinin與vinculin之間存在協(xié)同分布，相互調(diào)節(jié)以適應(yīng)細(xì)胞形狀及功能狀態(tài)的變化，兩者共同參與細(xì)胞黏附和細(xì)胞遷移[32］。雖然目前尚無研究證明二者直接參與調(diào)控EMT進(jìn)程，但存在潛在機(jī)制即α－actinin與vinculin相互作用影響?zhàn)ぶ咝盘?hào)通路與F－actin重構(gòu)，從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞進(jìn)入EMT。

3.4 fascin 肌動(dòng)蛋白交聯(lián)蛋白（fascin）作為一種腫瘤標(biāo)志物在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞絲狀偽足的形成。Fascin集中在癌組織的前緣，穩(wěn)定偽足，并且介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞遷移。沉默fascin的表達(dá)不僅降低了腫瘤細(xì)胞的遷移力，也降低了腫瘤細(xì)胞的侵襲力[33］。Ang等證實(shí)fascin高表達(dá)與胰腺導(dǎo)管腺癌的形成和預(yù)后相關(guān)[34］。高表達(dá)的fascin可以通過上調(diào)MMP－2促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲。而fascin調(diào)節(jié)MMP－2的表達(dá)是通過蛋白激酶C（PKC）與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶共同作用實(shí)現(xiàn)[35］。侯俊清等發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤惡性程度的升高，fascin蛋白陽性率及表達(dá)量均增加，同時(shí)EMT標(biāo)志分子E－cadherin的表達(dá)量降低。這說明fascin參與腫瘤的侵襲及惡性轉(zhuǎn)化，預(yù)示fascin可能通過抑制E－cadherin的表達(dá)來發(fā)揮作用，但兩者之間的調(diào)控機(jī)制尚不明確[36］。

3.5 α－SMA α－平滑肌肌動(dòng)蛋白（α－smooth muscle actin，α－SMA）參與細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞形態(tài)的維持，是構(gòu)成細(xì)胞骨架的主要成分。Ding等研究發(fā)現(xiàn)α－SMA陽性表達(dá)的成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。α－SMA陽性表達(dá)的成纖維細(xì)胞通過誘導(dǎo)EMT促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，同時(shí)該類細(xì)胞通過產(chǎn)生多種趨化因子來調(diào)節(jié)形成轉(zhuǎn)移微環(huán)境[37］。潘延鳳等報(bào)道α－SMA表達(dá)量與患者預(yù)后相關(guān)，且α－SMA高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有間質(zhì)細(xì)胞的特征[38］。Lee等報(bào)道α－SMA調(diào)節(jié)肺腺癌細(xì)胞中FAK的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。由此可見，α－SMA可以作為預(yù)示腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT和增強(qiáng)侵襲力的標(biāo)志分子[39］。

綜上所述，由FA的跨膜結(jié)構(gòu)相關(guān)分子、胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相關(guān)分子和下游微絲骨架分子構(gòu)成的信號(hào)通路，直接或間接作用于EMT，調(diào)控腫瘤細(xì)胞的EMT進(jìn)程。進(jìn)一步研究黏合斑信號(hào)通路不僅為揭示EMT的調(diào)控機(jī)制提供新的思路，也將為腫瘤轉(zhuǎn)移治療提供新的理論依據(jù)和治療靶點(diǎn)。

[1]馮和林，鄭麗華.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，28（1）：105－107.

[2]陳璐.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化與惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲〔J〕.中國普通外科雜志，2012，21（7）：88－892.

[3]王靜，姜達(dá).EMT與腫瘤的關(guān)系及其相關(guān)機(jī)制〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011，24（1）：83－85.

[4]楊超，王重慶，陳穎，等.黏著斑激酶及其小分子抑制劑作為抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展〔J〕.藥學(xué)進(jìn)展，2014，38（9）：649－655.

[5]楊艷麗，李鵬鴿，葛玉婷，等.黏著斑激酶與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系〔J〕.中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2011，33（1）：55－58.

[6]高閃電，獨(dú)軍政，周建華，等.整聯(lián)蛋白結(jié)構(gòu)及其功能研究進(jìn)展〔J〕.生物技術(shù)通訊，2008，19（1）：101－104.

[7]張劍林，錢葉本.Talin及IntegrinFAK信號(hào)通路與肝癌〔J〕.國際外科學(xué)雜志，2010，37（6）：397－400.

[8]Desgrosellier JS，Lesperance J，Seguin L，et al.Integrinαvβ3 drives slug activation and stemness in the pregnant and neoplastic mammary gland〔J〕.Dev Cell，2014，30（3）：295－308.

[9]Nam EH，Lee Y，Park YK，et al.ZEB2upregulates integrin α5expression through cooperation with Sp1to induce invasion during epithelial－mesenchymal transition of human cancer cells〔J〕.Carcinogenesis，2012，33（3）：563－571.

[10]Kenny HA，Chiang CY，White EA，et al.Mesothelial cells promote early ovarian cancer metastasis through fibronectin secretion〔J〕.J Clin Invest，2014，124（10）：4614－4628.

[11]Lee S，Yang Y，F(xiàn)ishman D，et al.Epithelial－MesenchymalTransition enhances nano－scale actin filament dynamics of ovarian cancer cells〔J〕.J Phys Chem B，2013，117（31）：9233.

[12]Nagaharu K，Zhang X，et al.Tenascin C induces epithelialmesenchymal transition－like change accompanied by SRC activation and focal adhesion kinase phosphorylation in human breast cancer cells〔J〕.Am J Pathol，2011，178（2）：754－763.

[13]Katoh D，Nagaharu K，Shimojo N，et al.Binding ofαvβ1and αvβ6integrins to tenascin－C induces epithelial－mesenchymal transition－like change of breast cancer cells〔J〕.Oncogenesis，2013，2：e65.

[14]Dao P，Smith N，Tomkiewicz－Raulet C，et al.Design，Synthesis，and Evaluation of Novel Imidazo[1，2－a］[1，3，5］triazines and Their Derivatives as Focal Adhesion Kinase Inhibitors with Antitumor Activity〔J〕.J Med Chem，2015，58（1）：237.

[15]Serrano I，McDonald PC，Lock FE，et al.Role of the integrin－linked kinase（ILK）Rictor complex in TGFβ1－induced epithelial－mesenchymal transition（EMT）〔J〕.Oncogene，2013，32（1）：50－60.

[16]張孝峰，康曉燕.胸腺肽β4與腫瘤〔J〕.中國腫瘤生物治療雜志，2012，19（2）：210－214.

[17]Zhao D，Yang K，Tang XF，et al.Expression of integrinlinked kinase in adenoid cystic carcinoma of salivary glands correlates with epithelial－mesenchymal transition markers and tumor progression〔J〕.Med Oncol，2013，33（3）：619.

[18]Chen D，Zhang Y，Zhang X，et al.Overexpression of integrinlinked kinase correlates with malignant phenotype in nonsmall cell lung cancer and promotes lung cancer cell invasion and migration via regulating epithelial－mesenchymal transition（EMT）－related genes〔J〕.Acta Histochem，2013，115（2）：128－136.

[19]劉勇，顧康生.Talin、vinculin在食管癌中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（9）：787－791.

[20]楊紅軍，丁彥青，周軍，等.踝蛋白在大腸癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國腫瘤臨床，2008，35（3）：139－141.

[21]張春宏.紐蛋白在胃上皮內(nèi)瘤變的表達(dá)及臨床意義〔J〕.醫(yī)學(xué)研究雜志，2009，38（1）：96－97.

[22]Ciobanasu C，F(xiàn)aivre B，Le Clainche C.Actomyosin－dependent formation of the mechanosensitive talin－vinculin complex reinforces actin anchoring〔J〕.Nat Commun，2014，5（1）：155－164.

[23]Rubashkin MG，Cassereau L，Bainer R，et al.Force engages vinculin and promotes tumor progression by enhancing PI3K activation of phosphatidylinositol（3，4，5）－triphosphate〔J〕.Cancer Res，2014，74（17）：4597－4611.

[24]Yilmaz M，Christofori G.EMT，the cytoskeleton，and cancer cell invasion〔J〕.Cancer and Metast Rev，2009，28（1－2）：15.

[25]Cao J.Slug enhances invasion ability of pancreatic cancer cells through upregulation of matrix metalloproteinase－9and actin cytoskeleton remodeling〔J〕.Laboratory Investigation，2012，91（3）：426－438.

[26]李小翠，袁博，劉秀花，等.細(xì)絲蛋白A對(duì)藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞凋亡的影響〔J〕.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2011，37（6）：1070－1074.

[27]吳艷萍，李京彬，趙瑞景，等.細(xì)絲蛋白A在浸潤性乳腺癌中的表達(dá)及意義〔J〕.腫瘤，2009，29（7）：659－662.

[28]劉秀花，高航，劉曉亮，等.細(xì)絲蛋白A在乳腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，38（1）：102－105.

[29]Flanagan LA，Chou J，F(xiàn)alet H，et al.Filamin A，the Arp23 complex，and the morphology and function of cortical actin filaments in human melanoma cells〔J〕.J Cell Biol，2001，155（4）：511－518.

[30]李志華，鄭翼，陳揚(yáng)熙.整合素與肌動(dòng)蛋白的連接〔J〕.國際口腔醫(yī)學(xué)雜志，2004，31（5）：343－345.

[31]Liu Z，Zhan Y，Tu Y，et al.PDZ and LIM domain protein 1（PDLIM1）CLP36promotes breast cancer cell migration，invasion and metastasis through interaction withα－actinin〔J〕.Oncogene，2015，34（10）：1300－1311.

[32]徐延豪，杜喆，石玉秀.紐蛋白在神經(jīng)干細(xì)胞定向分化為神經(jīng)元過程中的表達(dá)及其與輔肌動(dòng)蛋白的關(guān)系〔J〕.中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2005，14（5）：582－587.

[33]Tan VY，Lewis SJ，Adams JC，et al.Association of fascin－1 with mortality，disease progression and metastasis in carcinomas：a systematic review and meta－analysis〔J〕.BMC Med，2013，11（8）：759－759.

[34]Li A，Morton JP，Ma Y，et al.Fascin is regulated by slug，promotes progression of pancreatic cancer in mice，and is associated with patient outcomes〔J〕.Gastroenterology，2014，146（5）：1386－1396.

[35]Zhao X，Gao S，Ren H，et al.Hypoxia－inducible factor－1promotes pancreatic ductal adenocarcinoma invasion and metastasis by activating transcription of the actin－bundling protein fascin〔J〕.Cancer Res，2014，74（9）：2455－2464.

[36]侯俊清，魏金星，常俊鍇，等.E－鈣黏素與肌動(dòng)蛋白交聯(lián)蛋白在膀胱移行細(xì)胞癌中的表達(dá)及其意義〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2011，28（6）：847－848.

[37]Ding L，Zhang Z，Shang D，et al.α－Smooth muscle actin－positive myofibroblasts，in association with epithelial－mesenchymal transition and lymphogenesis，is a critical prognostic parameter in patients with oral tongue squamous cell carcinoma〔J〕.J Oral Pathol Med，2014，43（5）：335－343.

[38]潘延鳳，平驍功，馮磊，等.UC001kfo通過調(diào)控α－平滑肌肌動(dòng)蛋白參與肝癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的研究〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2013，30（2）：274－276.

[39]Lee HW，Park YM，Lee SJ，et al.Alpha－smooth muscle actin（ACTA2）is required for metastatic potential of human lung adenocarcinoma〔J〕.Clin Cancer Res，2013，19（21）：5879.

R73

A

1001－7585（2015）19－2601－04

2015－03－23

（編輯羽飛）

江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目（PAPD）；南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2012NJMUZD018、2014NJMUZD004）。通訊作者：孫杰