孫寅田，王博龍，張軍雷，陳 瑤，李 靜

(宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春 336000)

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，治療社區(qū)獲得性肺炎不宜聯(lián)合應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類，［1］原因是快速抑菌劑 (如大環(huán)內(nèi)酯類)通過快速阻斷細(xì)菌核糖體中蛋白質(zhì)的合成，使細(xì)菌生長停止。而β－內(nèi)酰胺類抗生素是快速殺菌劑，其作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，改變其通透性，從而達(dá)到殺菌的目的。兩者合用將影響繁殖期殺菌劑的治療效果，因此這兩種抗生素不應(yīng)聯(lián)合使用。近年來，越來越多的臨床醫(yī)生通過臨床實踐發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合應(yīng)用，由于作用點的不同，具有協(xié)同作用，在治療社區(qū)獲得性肺炎具有良好的效果。因此，可以應(yīng)用Rev Man5.0軟件，對聯(lián)合應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類治療社區(qū)獲得性肺炎的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療社區(qū)獲得性肺炎用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料檢索

主要采用計算機(jī)對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索中國知網(wǎng) (CNKI)、維普資訊網(wǎng)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及外文數(shù)據(jù)庫PubMed等。中文檢索詞為“β－內(nèi)酰胺類” “大環(huán)內(nèi)酯類” “社區(qū)獲得性肺炎”，英文檢索詞為“β－Lactam” “Macrolide”“Community－Acquired Pneumonia”。發(fā)表時間為2000～2014年3月。內(nèi)容為β－內(nèi)酰胺類合用大環(huán)內(nèi)酯類與單用β－內(nèi)酰胺類抗生素治療社區(qū)獲得性肺炎的隨機(jī)對照研究 (RCTs)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)已公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn);(2)研究內(nèi)容為有關(guān)β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類與單用β－內(nèi)酰胺類治療社區(qū)獲得性肺炎RCTs;(3)治療干預(yù)措施具有可比性:試驗組給予β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類治療，對照組給予單用β內(nèi)酰胺類治療。(4)納入文獻(xiàn)有明確的結(jié)局變量。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)病例報道、文獻(xiàn)綜述;(2)專家評述、通訊及會議摘要;(3)非隨機(jī)對照試驗;(4)動物實驗、體外實驗;(5)重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 療效判定指標(biāo)

(1)臨床總有效率;(2)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Jadad評價量表進(jìn)行評分:①隨機(jī)分組序列產(chǎn)生的方法是否恰當(dāng) (0～2分);②隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng) (0～2分);③對研究采用盲法是否恰當(dāng) (0～2分);④退出及失訪處理:是否對退出與失訪的病例數(shù)和退出理由進(jìn)行了詳細(xì)的描述 (0～1分)。針對每一項研究結(jié)果，進(jìn)行評分，其中1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 數(shù)據(jù)處理與分析方法

Meta分析數(shù)據(jù)處理采用Rev Man5.0軟件。計數(shù)資料 (總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率)采用相對危險度RR值和95%置信區(qū)間 (CI)表示;計量資料 (住院時間、費用)采用均數(shù)差 (MD)和95%置信區(qū)間 (CI)表示。并采用X2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects mode1)進(jìn)行合并與分析;當(dāng) P≤0.05，I2≥50%時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型 (random effects mode1)進(jìn)行分析。并采用倒漏斗圖 (funnel plot analysis)分析潛在的發(fā)表偏倚，若圖形對稱，說明不存在發(fā)表偏倚，若圖形不對稱，則提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

通過檢索，共檢索到有關(guān)比較β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類與單用β－內(nèi)酰胺類治療社區(qū)獲得性肺炎有效性與安全性的文章165篇，經(jīng)過仔細(xì)閱讀后，通過標(biāo)題和摘要剔除56篇文獻(xiàn)，剔除綜述性文章23篇，再排除動物試驗、非隨機(jī)對照試驗、體外試驗等文獻(xiàn)后，共有13篇［2－14］與納入標(biāo)準(zhǔn)相符。13個研究中有1238例患者參與臨床有效性與安全性評價。

2.2 納入研究的資料及質(zhì)量評價

對納入研究資料進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，主要對研究作者、研究年份、參與研究總?cè)藬?shù)、各研究有效人數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)進(jìn)行提取，具體見圖1、圖2。13項研究當(dāng)中均提及隨機(jī)，其中1項研究［2］采用了正確的隨機(jī)方法;所有研究均未提及分配隱藏及是否采用盲法;均未報道失訪和退出情況，均未提及是否選擇性報道結(jié)果及報告其他偏倚來源。通過Jadad評分量表評分，1項研究［2］得2分，其他研究均得1分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治療總有效率的Meta分析

通過采用X2檢驗各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.67，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果顯示試驗組與對照組治療社區(qū)獲得性肺炎有統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR=1.21，95%CI(1.15，1.27)，P＜0.00001］，提示試驗組在臨床治療總有效率方面優(yōu)于對照組。結(jié)果見圖1。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

13項研究中，均報道了不良反應(yīng)情況，共有1238例患者。試驗組與對照組的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道癥狀、皮疹等，且均為輕度不良反應(yīng)。試驗組共620例，67例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率10.81%，對照組共618例，48例出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率7.77%。兩組間在不良反應(yīng)發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)意義 ［RR1.40，95%CI(0.99，1.98)，P=0.06＞0.05］。結(jié)果見圖2。

圖2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4 倒漏斗圖

臨床總有效率倒漏斗圖見圖3，呈對稱的倒漏斗狀，主要分布于中部，較分散，提示可能存在一定的偏倚。安全性倒漏斗圖見圖4，呈對稱的倒漏斗狀，主要分布在頂部，左右對稱，個別分散在中部，說明存在的偏倚的可能性較小。

圖3 兩組患者總有效率的倒漏斗圖

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

通過納入的13項β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與單用β－內(nèi)酰胺類治療社區(qū)獲得性肺炎的RCT，對試驗組與對照組在總有效率與不良反應(yīng)發(fā)生率方面的比較，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組療效優(yōu)于單用組;在安全性方面兩組無統(tǒng)計學(xué)意義。2005年Garcia等［15］對1391例社區(qū)獲得性肺炎患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)單獨使用β－內(nèi)酰胺類的患者死亡率是β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類的2倍。Ambroggio等［16］系統(tǒng)評價了20743例兒童社區(qū)獲得性肺炎單獨使用β－內(nèi)酰胺類和聯(lián)合應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類的療效，結(jié)果顯示β－內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類組住院時間短于單用β－內(nèi)酰胺類組。此外，還有研究［17］表明，兩藥聯(lián)用擴(kuò)大了抗菌譜，除了能用于肺炎鏈球菌和流感嗜血菌等主要細(xì)菌感染外，還能覆蓋非典型病原體如支原體、衣原體等。而且，大環(huán)內(nèi)酯類還具有免疫調(diào)節(jié)作用。［18］

研究不足之處:納入的13項研究，均采用隨機(jī)對照試驗，有1項研究描述了具體的隨機(jī)方法，13項研究均未提及分配隱藏及盲法，提示存在一定的偏倚;納入的研究均未提及是否選擇性報道結(jié)果，均未報告其他偏倚來源，提示納入研究的證據(jù)強(qiáng)度較低。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)有研究支持β－內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合用于治療社區(qū)獲得性肺炎，且療效顯著，不良反應(yīng)與單用β－內(nèi)酰胺類無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，研究結(jié)論可作為臨床聯(lián)合應(yīng)用β－內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類治療社區(qū)獲得性肺炎療效的參考。但要想得到一個更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)論，還有待于更多多中心、大規(guī)模、隨機(jī)、雙盲對照的臨床研究數(shù)據(jù)的報道。

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