張冬萍 王慧紅

[摘要] 目的 研究阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考對頸動脈粥樣硬化斑塊及血漿ox-LDL的影響。 方法 將128例有頸動脈粥樣硬化斑塊的患者隨機分為兩組，每組64例；治療組給予阿托伐他汀和普羅布考治療，對照組只給予阿托伐他汀治療。共觀察52周，比較兩組治療前后頸動脈內膜斑塊面積、血脂以及氧化型LDL（ox-LDL）水平的變化。 結果 最終納入統(tǒng)計者122例，與對照組相比，治療前兩組患者頸動脈粥樣硬化斑塊面積、血脂水平、ox-LDL水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；而治療52周后兩組之間上述各項指標的比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。 結論 普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化斑塊的療效優(yōu)于單純阿托伐他汀治療，可達到抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊、抗氧化應激進而降低缺血性心腦血管病事件的目的。

[關鍵詞] 阿托伐他汀；普羅布考；頸動脈粥樣硬化；氧化型低密度脂蛋白

[中圖分類號] R543.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）19-0100-03

眾多研究顯示，心腦血管病變患者多存在多發(fā)血管動脈粥樣硬化（AS）病變，且與血管事件風險呈正相關。而頸動脈粥樣硬化斑塊是公認的缺血性腦血管病變的獨立危險因素之一[1，2]。雖然他汀類藥物具有降脂、抗炎等獨特作用，近年來已被廣泛應用于抗動脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊的治療，但仍有部分患者臨床獲益有限，持續(xù)存在AS斑塊的不穩(wěn)定，而致缺血性腦血管病的反復發(fā)生甚至惡化。由于氧化應激出現(xiàn)在AS斑塊發(fā)生、發(fā)展及斑塊破裂觸發(fā)臨床事件的所有環(huán)節(jié)中，抗氧化應激已成為抗動脈粥樣硬化藥物的單獨一類，而普羅布考是目前臨床應用的抗氧化應激藥物唯一代表[3]。因此，本研究旨在阿托伐他汀治療基礎上加用普羅布考，觀察兩者合用是否能在抗動脈粥樣硬化、延緩斑塊形成上發(fā)揮更大作用，從而進一步探討其對缺血性心腦血管病事件的防治作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院神經內科在2010年7月～2013年6月收治的經頸動脈B超檢查有頸動脈粥樣硬化斑塊形成的患者128例作為觀察對象。排除有出血史及消化性潰瘍、肝腎功能損害、嚴重的感染性疾病、近期重大手術外傷史以及惡性腫瘤的患者。將所有患者隨機分為兩組，各64例。觀察組男38例，女26例，年齡40～76歲，平均（59.9±12.6）歲，其中伴有冠心病10例，高血壓40例，糖尿病8例，腦梗死35例；對照組男40例，女24例，年齡42～75歲，平均（58.6±13.2）歲，其中伴有冠心病13例，高血壓38例，糖尿病9例，腦梗死33例。兩組的年齡、性別構成以及原發(fā)病比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組根據病情可使用抗血小板聚集、降血壓、降血糖等藥物治療。治療組在基本用藥基礎上聯(lián)合阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，美國輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20030047）口服，10 mg/次，每日1次，共52周；普羅布考片（商品名：之樂，齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H10980054）口服，500 mg/次，每日2次，共52周；對照組只加服阿托伐他汀鈣片10 mg/次，每日1次，共52周。兩組均禁止使用其他可影響認知功能、血脂的藥物。

1.3 評分標準

所有入選患者均于住院次日清晨空腹抽靜脈血，送檢ox-LDL、血脂系列，并行頸部血管彩超檢查。ox-LDL 以酶標多克隆抗體夾心法檢測，試劑盒由上海榮盛生物制劑廠提供。血膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平檢測采用日本奧林巴斯 Au2640 全自動生化分析儀，同時送檢血常規(guī)、肝腎功能。上述檢查在療程結束后均行復檢。頸部血管彩超采用HDI-3500 彩色多普勒超聲儀，常規(guī)檢查頸總動脈、頸動脈分叉處、頸內動脈顱外段， 觀察頸動脈內膜情況，有無斑塊形成、斑塊形態(tài)、斑塊回聲特性、是否存在管腔狹窄及狹窄程度。頸AS斑塊定義為：頸動脈系統(tǒng)的任意一個血管節(jié)段存在突入管腔的回聲結構，表面不光滑或內膜中膜厚度（IMT）≥0.13 cm。斑塊面積計算方法：測量每個斑塊的3條直徑，選數值最大的兩條徑線為長和寬，相乘計為斑塊面積。

1.4 安全性評價

對治療中患者的各種不適癥狀以及觀察到的不良反應進行記錄評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不良反應及隨訪

因聯(lián)系方式變化失訪5例，治療組2例，對照組3例，治療組有1例用藥第12周復查肝功存在ALT、 AST升高并超過正常2倍以上而停藥。所有患者治療期間未出現(xiàn)腎功能減退、肌痛等不良反應，常規(guī)心電圖Q-T間期未見明顯變化。最終納入統(tǒng)計者為122例。

2.2兩組治療前后血脂比較

治療前兩組血脂水平無差異，治療后各組TC、LDL-C均明顯降低，兩組治療后的結果比較差異有統(tǒng)計學意義[總膽固醇TC（t=5.263，P<0.01）]；低密度脂蛋白 LDL-C（t=2.703，P<0.01）。治療組治療后HDL-C的水平較治療前有所提高，但差異無統(tǒng)計學意義（t=1.406，P>0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后患者血脂比較（x±s，mmol/L）

2.3 治療前后兩組頸動脈粥樣硬化斑塊面積及血 ox-LDL水平

兩組治療后與治療前比較頸動脈粥樣硬化斑塊面積減少，差異有統(tǒng)計學意義（治療組t=10.759， P<0.01；對照組t=2.441，P<0.05），治療后頸動脈粥樣硬化斑塊面積治療組減少更加顯著，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=6.977，P<0.01）。兩組在治療前 ox-LDL水平差異無顯著性，治療組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（t=6.410，P<0.01），對照組治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義（t=1.825，P>0.05）；治療后治療組血清ox-LDL水平顯著下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=5.970，P<0.01）。見表2。

表2 兩組患者治療前后頸動脈粥樣硬化斑塊面積及血 ox-LDL水平比較（x±s）

3 討論

動脈粥樣硬化性疾病對人類健康和生命的嚴重影響已經使之成為一個重大的社會問題。研究證實動脈粥樣硬化性心血管疾病和卒中患者平均壽命分別減少7.4和12年。如果能有一種完善的治療方案，則能更大程度地延長患者的生命。目前對抗動脈粥樣硬化的治療最主要且最常規(guī)的是使用他汀類降脂藥。因為血脂異常是動脈粥樣硬化的關鍵因素，降脂治療可顯著減少動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的臨床事件、降低死亡率。阿托伐他汀為 HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制肝臟內 HMG-CoA 還原酶及膽固醇的生物合成，降低血漿膽固醇和血清脂蛋白濃度；通過使肝細胞表面LDL-C受體的數量增加， 降低低密度脂蛋白膽固醇生成；還可改善血管內皮功能、減輕斑塊炎性反應、抑制心肌成纖維細胞增殖等作用，從而作為伴有頸AS患者的防治心腦血管事件的常規(guī)用藥[4]。

動脈粥樣硬化的形成過程極其復雜，其發(fā)病機制不僅涉及脂代謝失調，還與氧化應激、炎性反應等多種病理生理機制密切相關。機體在氧化應激狀態(tài)下可出現(xiàn)細胞膜脂質過氧化損傷，還可使LDL發(fā)生氧化修飾形成ox-LDL，而ox-LDL才是動脈粥樣硬化形成的關鍵啟動因素。普羅布考，又名丙丁酚，從結構上看有14個結構對稱的親脂性甲基，脂溶性很強，可有效穿越細胞膜進入組織；另外，因有2個抗氧化活性基團酚羥基在分子中，與自由基結合后可形成不可逆聯(lián)苯醌而具有強大的抗氧化能力。多項研究證實普羅布考可穩(wěn)定易損斑塊，降低心腦血管病二級預防事件的發(fā)生率[5，6]。抗氧化應激已經成為治療AS的新靶點，是抗動脈粥樣硬化治療的重要組成部分[7]。在動脈硬化早期階段，血管壁中已出現(xiàn)ox-LDL，且研究證實常見危險因素（高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、肥胖、飲酒）中，ox-LDL與斑塊穩(wěn)定性顯著相關[8]。國內外眾多研究均發(fā)現(xiàn)，心腦血管事件的發(fā)生與斑塊易損顯著相關[9-11]。普羅布考是目前抗氧化應激治療的代表藥物，是目前唯一可用于臨床、作用最強的人工合成抗氧化應激藥物。

本研究結果顯示，阿托伐他汀聯(lián)合普羅布考聯(lián)合治療52周后，患者頸動脈斑塊體積明顯減小，穩(wěn)定性增加，并且血ox-LDL水平顯著降低。諸多研究證實，普羅布考與他汀合用，更能顯示出抗氧化應激、抑制動脈粥樣硬化進展、抑制斑塊進展和穩(wěn)定易損斑塊的強大作用，能顯著降低心腦血管事件、改善AS患者預后和延長患者生存[12-15]。二者合用為更完善的抗動脈粥樣硬化治療方案，且安全性耐受性好，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2015-03-26）