楊振華宋來徐濤成姝婷祁放丁璐楊淑紅劉延友汪宇輝江舟王正榮△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究室,四川成都 610041; 2.川北醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)教研室,四川南充 637000)

綜 述

易普利姆瑪對肺癌治療作用的研究進(jìn)展*

楊振華1宋來2徐濤1成姝婷1祁放1丁璐1楊淑紅1劉延友1汪宇輝1江舟1王正榮1△

(1.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究室,四川成都 610041; 2.川北醫(yī)學(xué)院微生物與免疫學(xué)教研室,四川南充 637000)

易普利姆瑪(Ipilimumab)是一種特異性人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制劑,美國食品藥品管理局在2011年批準(zhǔn)其專用于惡性黑色素瘤的腫瘤免疫治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)易普利姆瑪對肺癌亦有良好療效,聯(lián)合放療或其它藥物治療肺癌時效果突出,但同時也可能伴隨一些不良反應(yīng)。本文將根據(jù)最新研究對易普利姆瑪治療的基本原理、臨床試驗(yàn)以及不良反應(yīng)作一綜述。

易普利姆瑪;免疫治療;肺癌;不良反應(yīng)

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率均高、治療效果相對較差的一種高度惡性的腫瘤性疾病。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,肺癌已成為我國城鄉(xiāng)居民的首要死亡原因之一,平均而言五年生存率低于15%。肺癌可以分為非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)與小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC),其中非小細(xì)胞肺癌最為常見,約占肺癌總?cè)藬?shù)的85%,剩下的15%則是小細(xì)胞肺癌[1]。小細(xì)胞肺癌雖然占比不大,但臨床上生長迅速,侵襲性強(qiáng),極易早期轉(zhuǎn)移,且往往僅在治療初期對放化療敏感,其死亡率位居各種腫瘤之首[2]。在過去的30余年里,其總體生存率沒有得到明顯改善,局限期小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率約6.8%-11%,而廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的5年生存率僅為1.3%-1.9%[3]。目前肺癌治療主要采用手術(shù)切除結(jié)合一線以鉑類為主的方案化療,生存率低下,晚期肺癌預(yù)后更差。免疫治療的出現(xiàn)為肺癌患者的治療帶來新的希望,并取得了突破性進(jìn)展[4-7]。美國食品藥品管理局在2011年批準(zhǔn)易普利姆瑪(Ipilimumab)專用于惡性黑色素瘤的腫瘤免疫治療,它是一種新型的人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)單克隆抗體。在臨床試驗(yàn)中,易普利姆瑪被單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物使用,都取得了良好的療效[8,9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)易普利姆瑪對肺癌亦有良好療效[10],聯(lián)合放療或其它藥物治療肺癌時效果突出。本文主要對其對肺癌的基本原理,臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)做一綜述。

1 易普利姆瑪治療肺癌的基本原理

目前研究認(rèn)為,易普利姆瑪是通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答來發(fā)揮其抗癌作用。人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)是T淋巴細(xì)胞活化重要的負(fù)性調(diào)節(jié)因子,在T細(xì)胞抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要的作用。其基因編碼的蛋白屬于免疫球蛋白超家族,為CD28的同源物,它與CD28競爭結(jié)合B7分子,使B7從APC表面脫離[11],故表現(xiàn)出明顯的免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用。目前研究發(fā)現(xiàn), CTLA-4可以有效地限制CD28參與的信號傳導(dǎo),導(dǎo)致T細(xì)胞耐受;CTLA-4與B7分子結(jié)合,抑制白細(xì)胞介素-2(Interleukin 2,IL-2)及其受體的產(chǎn)生[12],使T細(xì)胞滯留在G1期;介導(dǎo)活化T細(xì)胞的凋亡,降低有效的抗腫瘤反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤耐受[13]。

易普利姆瑪是一種特異性CTLA-4抑制劑,它能夠特異性結(jié)合CTLA-4,阻斷CTLA-4與B7分子結(jié)合,使得T淋巴細(xì)胞活化增殖[14],滲入腫瘤中發(fā)揮其抗癌作用。

2 易普利姆瑪治療肺癌的臨床試驗(yàn)

目前尚未出現(xiàn)單獨(dú)使用易普利姆瑪治療肺癌的研究結(jié)果,臨床試驗(yàn)均為與常規(guī)化療藥物聯(lián)合使用進(jìn)行治療。在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中,Horinouchi等[15]人在日本招募15例晚期非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者,隨機(jī)分成2組,分別給予劑量不等的易普利姆瑪,組別為:易普利姆瑪(3 mg·kg-1)+紫杉醇+卡鉑(n=6);易普利姆瑪(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡鉑(n=6)?；颊呙?周給藥1次,連續(xù)4次。此實(shí)驗(yàn)的主要目的是通過評估不同劑量組的劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLTs)來確定易普利姆瑪?shù)慕o藥劑量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 mg·kg-1組中有2名病人出現(xiàn)劑量限制性毒性(Dose-limiting toxicity,DLTs),10 mg·kg-1組中則有1名。其藥代動力學(xué)效應(yīng)與之前其它試驗(yàn)一致。Horinouchi等人推薦以10 mg·kg-1的量來使用易普利姆瑪。

在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中,Lynch等[16]人招募204例未經(jīng)過化療晚期非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)患者,按1∶1∶1隨機(jī)分為三組,第一組給予紫杉醇(175 mg·m-2體表面積)+卡鉑(175 mg·m-2體表面積)+安慰劑,每3周給藥一次,共給藥6次;第二組給予易普利姆瑪(10 mg·kg-1) +紫杉醇+卡鉑,給藥4次后改用安慰劑+紫杉醇+卡鉑給藥2次;第三組先給予安慰劑+紫杉醇+卡鉑2次,之后改用易普利姆瑪+紫杉醇+卡鉑給藥4次。該實(shí)驗(yàn)的主要目的是觀察易普利姆瑪給藥后的免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期(Immune related progression-free survival,irPFS)、無進(jìn)展生存期(Progressionfree survival,PFS)、免疫相關(guān)最佳總有效率(Immune related best overall response rate,ir BORR)和總生存數(shù)(Overall survival,OS)。結(jié)果顯示,第一、二、三組的ir PFS分別為4.6月、5.5月和5.7月;PFS分別為4.2月、4.1月和5.1月;irBORR分別為18%、21%和32%;OS分別為8.3月、9.7月和12.2月。第三組患者的irPFS較第一組明顯增加,兩組之間的irPFS的危害比(Hazard ratio,HR)是0.72(P=0.05),第二組則較第一組增加0.9月,HR為0.81(P=0.13)。第三組患者的中值FBS較第一組明顯增加,HR為0.69(P=0.02)第三組患者的中值OS較第一組增加3.9月,HR為0.87(P=0.23),第三組患者的中值OS與第一組中位OS相似,HR為0.99(P=0.48),1年、2年的生存率分別為39%、50%和42%;18%、18%和16%。

在另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,Reck等[17]人招募130例廣泛轉(zhuǎn)移期小細(xì)胞肺癌(Extensive stage small cell lung cancer,ESSCLC)患者,按1∶1∶1隨機(jī)分為三組,第一組給予紫杉醇(175 mg·m-2體表面積)+卡鉑(175 mg·m-2體表面積)+安慰劑,每3周給藥一次,共給藥6次;第二組給予易普利姆瑪(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡鉑,給藥4次后改用安慰劑+紫杉醇+卡鉑給藥2次;第三組先給予安慰劑+紫杉醇+卡鉑2次,之后改用易普利姆瑪+紫杉醇+卡鉑給藥4次。該實(shí)驗(yàn)的主要目的是觀察易普利姆瑪給藥后的免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期(Immune related progression-free survival,irPFS)、無進(jìn)展生存期(Progression-free survival,PFS)和總生存數(shù)(Overall survival,OS)。結(jié)果顯示,第一、二、三組的ir PFS分別為5.3月、5.7月和6.4月;中指PFS分別為5.2月、3.9月和5.2月;中值OS分別為9.9月、9.1月和12.9月。第三組患者的ir PFS較第一組明顯增加,兩組之間的irPFS的危害比(Hazard ratio,HR)是0.64(P=0.03)。三組患者的中值FBS和中值OS并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中值FBS的HR為0.93(P=0.37),中值OS的HR為0.75(P=0.13)。這些結(jié)果表明,還需進(jìn)一步研究易普利姆瑪對ES-SCLC的治療效果。

在臨床放療試驗(yàn)中,Golden等[18]人在對一名使用易普利姆瑪治療的轉(zhuǎn)移性肺腺癌病人進(jìn)行放療后觀察,發(fā)現(xiàn)病人出現(xiàn)腫瘤消退,腫瘤標(biāo)記物恢復(fù)正常。一年后已沒有證據(jù)表明該病人患有肺癌。

3 易普利姆瑪治療肺癌的不良反應(yīng)

易普利姆瑪作為一種新型的腫瘤免疫藥物,其不良反應(yīng)一般都與機(jī)體免疫反應(yīng)增強(qiáng)導(dǎo)致的炎癥有關(guān),稱之為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(Immune related AEs,ir AEs)。有時,這些免疫相關(guān)性不良反應(yīng)很嚴(yán)重,甚至有生命危險。其中最常見的不良反應(yīng)為白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白減少,多發(fā)于皮膚、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)[15]。Lynch等[16]人的研究中,常規(guī)化療組與聯(lián)合使用易普利姆瑪化療組之間出現(xiàn)3/4級不良反應(yīng)的比例沒有明顯差異(常規(guī)化療組為37%,兩個聯(lián)合治療組分別為39%和41%)。在給予易普利姆瑪(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡鉑,給藥4次后改用安慰劑+紫杉醇+卡鉑給藥2次的實(shí)驗(yàn)組中,出現(xiàn)一名3級ir AEs垂體炎及一名3級ir AEs垂體功能亢進(jìn),而在先給予安慰劑+紫杉醇+卡鉑2次,之后改用易普利姆瑪+紫杉醇+卡鉑給藥4次這一組中,記錄到2例3級ir AEs結(jié)腸炎。

Reck等[17]人的研究中,常規(guī)化療組與聯(lián)合使用易普利姆瑪化療組之間3/4級AEs有著差異(常規(guī)化療組為30%,兩個聯(lián)合治療組分別為43%和50%),而3/4級ir AEs的總發(fā)生率在常規(guī)化療組為9%,在給予易普利姆瑪(10 mg·kg-1)+紫杉醇+卡鉑,給藥4次后改用安慰劑+紫杉醇+卡鉑給藥2次的實(shí)驗(yàn)組中為21%,在先給予安慰劑+紫杉醇+卡鉑2次,之后改用易普利姆瑪+紫杉醇+卡鉑給藥4次這一組中為17%。常見不良反應(yīng)如瘙癢、皮疹以及腹瀉的發(fā)生率在易普利姆瑪實(shí)驗(yàn)組也多于常規(guī)化療組。更為重要的是在易普利姆瑪治療組中出現(xiàn)了2例4級ir AEs肝炎,同時1例死亡也被歸因于治療引發(fā)的肝毒性。Loochtan[19]等人也報道了一例SCLC病人在使用易普利姆瑪及尼伏單抗(Nivolumab)后能引發(fā)重癥肌無力。

4 小結(jié)與展望

易普利姆瑪作為一種新型的腫瘤免疫藥物,通過聯(lián)合用藥,一定程度改善了肺癌患者的癥狀,延長了生存時間。然而因抗腫瘤作用隨之而來的自身免疫反應(yīng)也有所增加。由于免疫系統(tǒng)本身的復(fù)雜性,我們必須對免疫功能的改變時刻保持警惕?？傊?易普利姆瑪治療延長了晚期肺癌患者的平均壽命,我們應(yīng)當(dāng)在目前的成果上進(jìn)一步研究合理免疫藥物治療方案,使得易普利姆瑪對肺癌患者的治療效果最佳化。

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Review on thetreatment of lung cancer by ipilimumab*

Yang Zhen-hua1,Song Lai2,Xu Tao1,Cheng Shu-ting1,Qi Fang1,Ding Lu1, Yang Shu-hong1,Liu Yan-you1,Wang Yu-hui1,Jang Zhou1,Wang Zheng-rong1△
(1.Department of Biomedical Engineering,West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Sichuan University,Sichuan Chengdu 610041; 2.Department of Medical Microbiology and Immunology, North Sichuan Medical College,Sichuan Nanchong 637000)

2015-6-8)

國家自然科學(xué)基金(編號:31371180)

楊振華,男,碩士研究生,主要研究方向時間生物學(xué)與生物技術(shù),Email:18428393389@163.com。

△通訊作者:王正榮,男,教授,主要從事時間生物學(xué)研究,Email:wangzhengrong@126.com。