俞進(jìn)友+朱正峰+仇建玲+朱建軍

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和不良反應(yīng)。 方法 A組為對(duì)照組，32例，單純行肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)。B組為治療組，26例，肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)2次后行EOF方案全身靜脈化療，直到病情進(jìn)展或不適宜繼續(xù)治療及出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。B組肝動(dòng)脈栓塞術(shù)后4～6周開始行EOF方案化療，即：吡柔比星40 mg/m2 d1，澳沙利鉑OXA 85 mg/m2 d～1.8，5-FU 0.5g/m2 d1～5。28 d為1個(gè)周期，連用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。 結(jié)果 A、B兩組的總有效率（RR率）為37.5%vs61.5%，疾病控制率（DCR率）為84.39%vs96.1%，1年生存率50%vs88.4%，2年生存率18.7%vs61.5%，3年生存率12.5%vs19%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制， IV°不良反應(yīng)少見。 結(jié)論 TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌能顯著提高有效率和1年、2年的生存率，不良反應(yīng)可以耐受，依從性高，可作為中晚期原發(fā)性肝癌的一種有效的治療模式。

[關(guān)鍵詞] 肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE）；系統(tǒng)性化療；EOF方案；原發(fā)性肝癌

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2014）12（a）-0021-03

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，在腫瘤致死原因中僅次于肺癌，位居第二。我國已成為原發(fā)性肝癌發(fā)病率、死亡率最高的國家，年死亡人數(shù)占全球的45%[1]。由于起病隱匿，進(jìn)展迅速，早期診斷困難，大多數(shù)患者在確診時(shí)已是晚期。雖然肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞已廣泛用于臨床，但遠(yuǎn)期療效較差[2]。目前，新一代細(xì)胞毒性藥物奧沙利鉑等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯進(jìn)步[3]?；颊叩念A(yù)后有了明顯改善，推動(dòng)了肝癌系統(tǒng)治療的研究。為評(píng)價(jià)TACE術(shù)聯(lián)合EOF方案系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效和不良反應(yīng)，該院2009年6月—2013年12月間開展了以FOF方案為主的系統(tǒng)治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究，取得了初步療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究共入組58例，A組32例（男性22例，女性10例），B組26例（男性18例，女性8例）。A組平均年齡52歲，最小21歲，最大75歲。B組平均年齡52.2歲，最小23歲，最大73歲。所有病例均經(jīng)病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、CT、MRI、B超等影像學(xué)檢查，根據(jù)《中國常見腫瘤診治規(guī)范》[4]臨床診斷中晚期肝癌，無外科手術(shù)指征，其中3例為外科術(shù)后復(fù)發(fā)病人，病理為肝細(xì)胞性肝癌，有介入治療和全身化療適應(yīng)證，無禁忌證。所有病例簽署治療同意書后隨機(jī)進(jìn)行分組：A組為對(duì)照組，B組為治療組。

1.2 治療方案

A組32例單純行肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE），B組26例肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)2次后行全身化療，直到病情進(jìn)展或不適宜繼續(xù)治療或出現(xiàn)不可耐受的的不良反應(yīng)。AB兩組基線評(píng)估情況相似。

1.3 治療方法

①肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE），通過改良的selding法股動(dòng)脈穿刺技術(shù)，采用4F-RH導(dǎo)管插至肝總動(dòng)脈，經(jīng)DSA造影明確腫瘤部位、大小、數(shù)目，確定腫瘤供血?jiǎng)用}后，盡可能將導(dǎo)管超選至腫瘤動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)行化學(xué)栓塞，化療栓塞中選用江蘇恒瑞產(chǎn)的艾恒OXA 85 mg/m2動(dòng)脈灌注、天津金耀藥業(yè)生產(chǎn)的氟尿嘧啶注射液5-FU 1.0，碘油5～20 mL乳化后動(dòng)脈栓塞。每4～6周為一周期，每周期治療應(yīng)根據(jù)AFP、腹部CT等評(píng)估療效，并觀察記錄治療過程中并發(fā)癥及不良反應(yīng)。A、B兩組病例肝動(dòng)脈化療栓塞方法保持一致。②系統(tǒng)性化療方案，經(jīng)過2周期肝動(dòng)脈化療栓塞后，交替入組進(jìn)行系統(tǒng)性化療，在最近一次TACE術(shù)后4～6周進(jìn)行，按常規(guī)內(nèi)科條件進(jìn)行準(zhǔn)備，選用EOF方案，即深圳萬樂公司生產(chǎn)的吡柔比星40 mg/m2 d1，江蘇恒瑞生產(chǎn)的澳沙利鉑OXA 85 mg/m2 d1～8，5-FU 0.5 g/m2 d1～5。28 d為1個(gè)周期，連用2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，確定下一步治療方案。治療過程中記錄并發(fā)癥及不良反應(yīng)，如有效再持續(xù)治療2個(gè)周期，觀察。B組病例共進(jìn)行65周期化療，平均2.5周期。

1.4 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

①療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按照美國癌癥研究所提出的RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR為總有效率（RR），以CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。②生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：依據(jù)KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS評(píng)分增加≥10分為改善，增加<10分或減少<10分為穩(wěn)定，減少≥10分為下降。③腫瘤血清標(biāo)記物：統(tǒng)計(jì)治療前異常者治療過程下降或升高。④生存時(shí)間以6個(gè)月為計(jì)算單元。⑤不良反應(yīng)：按WHO關(guān)于急性與亞急性毒性反應(yīng)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為0～I(xiàn)V度。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。率比較用χ2檢查。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。組間差異用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)ɑ=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效

A組共完成64例次肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)，B組完成50次肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)，65周期EOF方案化療，平均化療2.5個(gè)周期。有效率：A組有效率達(dá)37.5%，B組有效率達(dá)57.6%，疾病控制率A組84.39%，B組疾病控制率達(dá)96.19%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.24，P<0.001）。見表1。

2.2 生存時(shí)間

A組1年生存率達(dá)50%，2年生存率18.7%，3年生存率12.5%。B組1年生存率88.4%，2年生存率61.5%，3年生存率19%。A、B兩組1、2年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.37，P<0.01），3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表2 A、B兩組生存時(shí)間比較（%）

2.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

該組病例主要癥狀為上腹部飽脹不適、隱痛、納差、惡心嘔吐、消瘦等，除PD患者外癥狀都有改善，在治療的不同階段KPS評(píng)分均有上升。A、B兩組生活質(zhì)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.92，P>0.05），見表3。

表3 KPS評(píng)分[分，（x±s）]

注：AB兩組治療前后KPS值均分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.92. P>0.05）。

2.4 血清中腫瘤標(biāo)記物變化（異常者）

A、B兩組CEA、CA199升高者治療后下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.61，P<0.001）。其他差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 A、B兩組血清中腫瘤標(biāo)記的變化

2.5 不良反應(yīng)

A、B兩組各種不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.29，P>0.05），見表5。

3 討論

原發(fā)性肝癌系統(tǒng)性治療的理論基礎(chǔ)：早在20世紀(jì)50年代，系統(tǒng)性化療就用于肝癌。肝癌的化療方式主要為全身化療和化療相關(guān)治療如肝動(dòng)脈栓塞化療等，常規(guī)的肝癌全身化療的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等。單藥有效率在10%左右，聯(lián)合用藥在16%左右，而且不良反應(yīng)重，沒有改善生存時(shí)間。目前，新一代細(xì)胞毒藥物如奧沙利鉑、卡培他濱等相繼問世，使消化道腫瘤的化療有了明顯的進(jìn)步，改善了患者的預(yù)后，同時(shí)這些新藥也推動(dòng)了對(duì)肝癌的系統(tǒng)性化療的研究。奧沙利鉑為第三代鉑類化合物，以DNA為靶作用部位，鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)，從而阻斷其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，與順鉑相比作用更強(qiáng)，速度更快，更牢固，有更強(qiáng)細(xì)胞毒作用，與5-FU有協(xié)同增效作用。2009年復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所的Zheng Wang等人又在國外雜志發(fā)表了OXA抑制肝癌細(xì)胞系HepB和HCC-LM3增值作用的研究[5]，從而通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用。2009年ASCO年會(huì)上[6]，美國學(xué)者YEN等報(bào)道了一項(xiàng)OXA單藥治療晚期肝細(xì)胞癌的II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，中位生存時(shí)間6個(gè)月，半年生存率55%。主要的3～4級(jí)不良反應(yīng)為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和疲乏4例，而國內(nèi)秦叔逵等人于2010年ASCO年會(huì)上公布的 （EACH study）證明系統(tǒng)性化療（含OXA的方案）能為晚期肝癌患者帶來局部控制和生存獲益，但這些患者中半數(shù)以上都是經(jīng)過介入、射頻等局部治療失敗者作為一線或二線治療而進(jìn)行的，其有效率及生存時(shí)間并不是很明顯。

該組研究資料采用中晚期肝癌患者在兩周期的肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞化療后即進(jìn)行分組，一部分作為對(duì)照組，進(jìn)行觀察，另一部分作為治療組，不等病情進(jìn)展，直接進(jìn)行以O(shè)XA、5-FU、ADM方案的系統(tǒng)性化療，對(duì)疾病進(jìn)行提前干預(yù)，取得了顯著的效果。兩組病例的有效率RR分別為37.5VS57.6%，疾控率DCR為84.3%VS96.1%，1年生存率50%VS88.4%，2年生存率18.7%VS61.5%，治療組的療效顯著高于對(duì)照組，高于既往的文獻(xiàn)報(bào)道[7]。分析其原因可能有：①OXA是新一代細(xì)胞毒藥物，與5-FU有協(xié)同作用，對(duì)肝癌有誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡的作用。②肝癌經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞后短期效果好，但長(zhǎng)期生存時(shí)間不高。1年后經(jīng)常會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，其原因有微小殘留灶及腫瘤的門靜脈系統(tǒng)的供血，易造成腹腔及全身播散，而及時(shí)地在介入治療后進(jìn)行系統(tǒng)性化療既可以殺滅微小殘留灶，又可以進(jìn)一步抑制腫瘤的腹腔、腹膜播散。從而延長(zhǎng)生存期，從該組病例看，2年生存率治療組較對(duì)照組有顯著性差異（61.5%VS18.7%），說明TACE術(shù)后及時(shí)聯(lián)合EOF方案靜脈化療能顯著提高其2年生存率，優(yōu)于單純的TACE術(shù)[8]，但3年生存率無顯著差異。究其原因可能TACE術(shù)和EOF方案系統(tǒng)性化療只能殺滅現(xiàn)有存活的腫瘤細(xì)胞，而靜止期或再發(fā)的腫瘤細(xì)胞可能是與病毒的復(fù)制有關(guān)[9]。從表4腫瘤的標(biāo)記物變化對(duì)比也可以看出治療組較對(duì)照組的AFP、CEA、CA199、CA125均明顯下降，不易升高。而CA199、CA125主要是反映腫瘤的腹膜、盆腔播散、轉(zhuǎn)移的一種有較高特異性的標(biāo)記物，這也可以初步提示血清CA199、CA125有可能作為這類病例療效判斷的指標(biāo)之一。 另外從該組病例的不良反應(yīng)看，系統(tǒng)性化療組的III、IV級(jí)血液學(xué)毒性、消化道不良反應(yīng)等均較對(duì)照組提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明原發(fā)性肝癌患者大多有肝硬化的基礎(chǔ)。經(jīng)過多次介入及化療后有可能加重患者的肝硬化及其它化療不良反[10]應(yīng)，且隨著化療次數(shù)的增加而增加，但未出現(xiàn)致死性不良反應(yīng)。因此系統(tǒng)性化療有可能增加患者的不良反應(yīng)，但不甚嚴(yán)重，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]，不影響患者的預(yù)后，在系統(tǒng)性治療中及時(shí)把握還是可控的。

綜上所述，中晚期原發(fā)性肝癌在介入治療后及時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)性化學(xué)治療能顯著提高患者的有效率和疾病控制率，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高1、2年生存率，但對(duì)3年的生存率沒有顯著提高。由于該組病例少，能否提高3年生存率還需進(jìn)一步的研究，特別是病毒的復(fù)制是否參與腫瘤細(xì)胞的復(fù)合有待進(jìn)一步開展病理和生理的臨床研究[12]。另外多靶點(diǎn)的抑制劑能否帶來更好的長(zhǎng)期生存率值得進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2014-08-25）