李倩影等

摘要：目的 評價替莫唑胺（Temozolomide；TMZ）聯(lián)合放療（radiotherapy）治療與單純放療相比，治療腦轉移瘤（Brain Metastasis）的有效性及安全性。方法 計算機檢索PubMed（2004年1月～2014年1月）、萬方數(shù)據(jù)庫（2004年1月～2014年1月）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫CKI（2004年1月～2014年1月）、維普醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（2004年1月～2014年1月）參考文獻。納入替莫唑胺聯(lián)合放療治療新診斷的腦轉移瘤的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），納入文獻的方法學質量分析依據(jù)Cochrane評價手冊5.0.0[3]隨機對照試驗質量評價標準。采用RevMan5.0軟件進行Meta分析。結果 共納入10個RCT，共包括528例患者。Meta分析結果顯示，替莫唑胺聯(lián)合放療組與單純放療組比較，其總有效率[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]差異有統(tǒng)計學意義。替莫唑胺聯(lián)合放療治療引發(fā)的副反應，如：白細胞減少與單純放療相比，差異有統(tǒng)計學意義，而胃腸道反應與單純放療相比，差異無統(tǒng)計學意義。結論 目前國內的有限證據(jù)表明，與單純放療相比，替莫唑胺聯(lián)合放療能提高腦轉移瘤的總有效率，但由于納入研究樣本量小且質量較低，上述結論尚需要高質量、大樣本的隨機雙盲對照試驗加以證實。

關鍵詞：替莫唑胺；腦轉移瘤；放療；隨機對照試驗；Meta分析

腦轉移瘤是成人最常見的顱內腫瘤，更是腫瘤患者主要致殘及死亡原因之一。與原發(fā)腦腫瘤相比，腦轉移瘤發(fā)病率高10倍，20%～40%成人惡性腫瘤患者會發(fā)生腦轉移。目前對于腦轉移瘤的治療多以手術、放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。

替莫唑胺（Temozolomide，TMZ），系一種新型咪唑四嗪類口服抗腫瘤藥。其口服后迅速吸收，生物利用度近100%[1]。該藥進入人體內不經(jīng)肝臟代謝，而是廣泛分布于全身各處，通過血腦屏障，進入腦脊液，聚集在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達到有效的藥物濃度，有報道稱，其腦脊液/血漿藥物濃度比接近30%～40%[2]。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1設計類型納入國內隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2研究對象標準 ①年齡≥18歲；②受試對象均為CT、MRI等影像學方法初次診斷為腦轉移瘤；③所有受試對象血液檢查表示血紅蛋白、白細胞計數(shù)及血小板計數(shù)處于正常水平；④肝腎功能基本正常；⑤卡氏評分KPS均超過50分；⑥預計患者的生存期超過3個月；⑦排除對放化療過敏者、妊娠期或哺乳期婦女；⑧受試對象種族、地域不限的中國人群；⑨未合并其他嚴重的內科疾病；⑩納入文獻能提供原始數(shù)據(jù)。

1.1.3干預措施 試驗組替莫唑胺聯(lián)合放療，對照組單純放療。

1.1.4觀察指標 主要測量指標：有效率（response rate，RR），其中有效率為完全緩解+部分緩解。次要測量指標：血液學及胃腸道不良反應。

1.2文獻排除標準 ①合并有重大心、腦、肺疾病而影響研究的病例；②任何時間已接受過輔助放療、化療、免疫治療和/或靶向治療的病例；③血常規(guī)及肝腎功能異常者；④未設立對照組的臨床病例報告或綜述；⑤動物實驗；⑥原始文獻試驗設計不嚴謹、數(shù)據(jù)不完整而無法利用的文獻。

1.3檢索策略 所有檢索均采用主題詞[MEDLINE（MeSH）、EMBASE（EMTREE）]與自由詞相結合的方式，所有檢索策略均通過多次預檢索后予以確定。中文檢索詞為（腦轉移瘤OR顱腦轉移瘤）AND（替莫唑胺OR泰道OR蒂清）AND（放療OR放射治療）。計算機檢索PubMed（2004年1月～2014年1月）、萬方數(shù)據(jù)庫（2004年1月～2014年1月）、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫CKI（2004年1月～2014年1月）、維普醫(yī)學網(wǎng)（2004年1月～2014年1月）參考文獻。

1.4文獻篩選及資料提取 由2名研究者獨立閱讀所獲文獻題名和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否符合納入標準。2名研究者交叉核對納入試驗的結果，如有不同意見則通過討論或由第3人裁定以解決分歧。制定資料提取表，提取內容主要包括：①一般資料，即題名、作者姓名、發(fā)表日期和文獻來源；②研究特征，即研究對象的一般情況和干預措施；③研究的隨機方法、分配隱藏方法、盲法、不完整結果的報道、選擇性報道結果及其他偏倚；④測量指標，即有效率（response rate，RR）和血液學及胃腸道不良反應。

1.5文獻質量評價 依據(jù)Cochrane評價手冊5.0.0[3]RCT質量的6條質量評價標準對納入文獻的方法學質量進行評價：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③盲法；④不完整數(shù)據(jù)報告；⑤選擇報道結果；⑥其他偏倚來源。

1.6療效判定 所有患者復查顱腦CT或MRI，根據(jù)多田公式計算腫瘤體積的變化。

1.7統(tǒng)計學分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0[4]軟件進行Meta分析。對于二分類變量，采用相對危險比（risk ratio，RR）表示療效的效應量，可信區(qū)間（confidence interval CI）規(guī)定為95%。各納入研究結果之間的異質性采用V2檢驗，若納入研究具有足夠一致性（P>0.1和I2<50%）時，采用固定效應模型進行分析；若納入研究存在異質性時，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析。若各研究之間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性或差異無臨床意義時，則采用隨機效應模型。必要時采用敏感性分析以檢驗結果的穩(wěn)定性。

2結果

2.1檢索結果及納入研究的特征 初檢相關文章42篇。閱讀文題和摘要，排除重復、無具體實質性內容、非臨床研究、非治療性的文獻13篇，剩余29篇做進一步確定，最終10個RCT[5～14]符合納入標準，合計528例腦轉移瘤患者，其中試驗組269例，對照組259例。其實驗組及對照組在性別、年齡、臨床分期的差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。TMZ治療組為替莫唑胺聯(lián)合放療，對照組為單純放射治療。

2.2療效分析

2.2.1總緩解率的評價 10個RCT[5～14]報道了有效率（response rate，RR），各研究間無異質性（P=0.29，I2=0%）。Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，有效率差異有統(tǒng)計學意義[RR=4.27，95%CI（2.64，6.92）]。見圖1。

圖1

2.2.2血液學不良反應 7個RCT[5，7～12]報道了對TMZ聯(lián)合放療與單純放療的白細胞減少的比較，各研究間無異質性（P=0.27，I2=0%）。Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，血液學不良反應差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.90，95%CI（1.14，3.15）]。見圖2。

圖2

2.2.3胃腸道不良反應 6個RCT[5、7～9、12、14]報道了對TMZ聯(lián)合放療與單純放療的胃腸道反應的比較，各研究間存在異質性（P=0.01，I2=66%），采用隨機效應模型（Random effect model），Meta分析顯示TMZ聯(lián)合放療組與單純放療組相比，胃腸道反應差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.66，95%CI（0.87，3.18）]。見圖3。

圖3

3 討論

腫瘤腦轉移是一個極其復雜多階段、多步驟的病理過程。顱腦是各類惡性腫瘤中常見的轉移部位，發(fā)病率較高，而且患者預后多不佳，一般認為，腦轉移瘤的中位生存期在未作正規(guī)治療的患者是1個月；單純皮質激素治療的是2個月；接受放療的是5～6個月；綜合治療可望達6個月以上[15]。替莫唑胺是一種新型抗腫瘤藥物，其作用機制明確，既可以作用于分裂時期的腫瘤細胞，致使其上的甲基化鳥嘌呤失去配對堿基，從而損傷其系統(tǒng)；還可以誘導腫瘤細胞停滯于G2和M期，引發(fā)細胞凋亡，從而發(fā)揮其細胞毒作用。

本研究利用Meta分析評估替莫唑胺聯(lián)合放療治療腦轉移瘤的療效及安全性，結果顯示：與單純放療相比，放化療聯(lián)合方案能夠提高腦轉移瘤患者的有效率，同時對血液系統(tǒng)反應遠期不良反應發(fā)生率略有影響，對胃腸道不良反應無明顯影響。

本研究考慮到納入研究樣本量較小，部分文獻未明確提及是否采用隨機分配方法及分配隱藏，同時關于有效率及對血液系統(tǒng)及胃腸道反應等遠期不良反應發(fā)生率的研究由于納入文獻數(shù)目較少，不排除存在發(fā)表偏倚的可能。上述結論的得出尚需要高質量大樣本的隨機雙盲對照試驗加以證實。

總而言之，腦轉移瘤作為惡性腫瘤的晚期表現(xiàn)，預后較差，因此在患者一般情況尚可的條件下，綜合替莫唑胺聯(lián)合放療的治療方式為一種較好的選擇，對于改善生活質量、延長壽命、減少治療副反應，具有重要意義。相信隨著對腦轉移瘤發(fā)生發(fā)展機制以及新的治療方案的探索聯(lián)合治療方案的不斷完善，相信對于腦轉移瘤的治療一定會有更高的飛躍，給患者帶來生存獲益。

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編輯/許言