李亞光, 陳　賀, 穆永芳, 郭瓊杰, 李慧妍, 王麗輝, 李　洋

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院, 河北 秦皇島, 066000)

終末期腎病患者金剛烷胺引起的藥物性腦病血液凈化治療的效果

李亞光, 陳賀, 穆永芳, 郭瓊杰, 李慧妍, 王麗輝, 李洋

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院, 河北 秦皇島, 066000)

摘要:目的探討終末期腎病患者伴金剛烷胺藥物性腦病患者應用血液透析(HD)、血液透析濾過(HDF)、血液透析灌流治療的臨床效果。方法選取接受透析治療的終末期腎病患者103例,均伴金剛烷胺藥物性腦病,將其隨機分成A組、B組、C組及對照組，分別行HD、HDF、HP+HD透析治療及停藥干預。采用LC-MS法測定血液透析前后的血漿金剛烷胺水平，并觀察精神神經系統(tǒng)癥狀治療效果。結果透析及干預后，4組患者金剛烷胺水平均明顯下降，且B組、C組臨床治療效果均明顯優(yōu)于A組(P<0.05), C組明顯優(yōu)于B組(P<0.05)。結論HDF、HP+HD透析治療能明顯降低終末期腎病患者血漿中金剛烷胺水平，有利于患者藥物性腦病精神癥狀的改善。

關鍵詞:終末期腎病; 金剛烷胺; 藥物性腦病; 血液凈化

Efficacy of blood purification therapy in treatment

隨著慢性腎臟病的患病率逐年增加，進入終末期腎病的患者也逐漸增多，慢性腎衰竭的患者因尿毒癥毒素、營養(yǎng)不良、維生素D缺乏等原因，淋巴細胞和粒細胞功能受到多方面的損害，抵抗力低，屬于易感人群，容易罹患病毒感染、結核、腫瘤等疾病，上呼吸道感染在普通人群中發(fā)病本來就很普遍，終末期腎病患極易出現(xiàn)上呼吸道感染等癥狀，降低其生活質量，影響基礎疾病的治療[1]。除了正確接種流感疫苗以外，在發(fā)病期間應用金剛烷胺等藥物治療感冒更有必要，但是終末期腎病患者對藥物的清除能力下降，導致藥物的半衰期延長，調整治療劑量后也可引起藥物性腦病，透析協(xié)助清除患者體內金剛烷胺[2-4]。終末期腎病患者的常采用的透析治療可選擇血液透析、血液透析濾過、血液灌流。血液透析、血液透析濾過、血液灌流是腎臟替代的有效方法，對終末期腎病患者金剛烷胺相關藥物性腦病的救治帶來光明的前景。本文應用血液透析(HD)、血液透析濾過(HDF)、血液灌流(HP)三種血液凈化方式對金剛烷胺藥物性腦病患者進行救治，比較三種不同血液凈化方式治療此類腦病患者療效的優(yōu)缺點，現(xiàn)將結果報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2007年1月—2013年7月在秦皇島地區(qū)接受透析治療的終末期腎病患者103例,上述患者均長期規(guī)律血液透析，每周2～3次，每月血液透析濾過1次，因合并上呼吸道感染癥狀而自行購買并口服含有金剛烷胺成分藥物治療，口服劑量1～2粒/次, 2～3次/d，最早3 d, 多數(shù)5～14 d，逐漸出現(xiàn)幻覺；精神錯亂，特別是老年患者，可能由于抗膽堿作用所致；情緒或其他精神改變，注意力不能集中，頭暈或頭暈目眩，易激動，睡眠障礙或噩夢、頭痛等精神和神經系統(tǒng)癥狀，行顱腦CT檢查無器質性病變且體格檢查無神經系統(tǒng)定位體征，已排除早期即存在精神病史或其他干擾研究疾病和應用抗生素導致腦病的患者。103例患者中，男62例，女41例；年齡30～80歲,平均(53.8±6.4)歲。將上述患者隨機分成A組(25例)、B組(26例)、C組(27例)及對照組(25例)，4組患者在年齡、性別、臨床表現(xiàn)等一般資料對比上均無顯著差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2　透析方法

A組應用Fresenius 4008 B型透析機、Nipro NCU-12血液透析機、貝朗Dialog+血液透析機行低通量血液透析治療, 5次/2周, 4 h/次，血流速及透析液流速分別為220～250 mL/min和500 mL/min, 單次脫水量≤5%干體質量; B組行HDF透析治療，應用貝朗Dialog+血液透析濾過機，透析器選用貝朗Hiflo18, 采取前稀釋法，維持置換液總量在25～30 L, 采取后稀釋法，每次透析治療4 h; C組行HP+HD治療，應用深圳健帆HA230樹脂血液灌流器串聯(lián)透析器治療，每次治療2 h, 灌流時血流速180～220 mL/min, 2 h后改為HD治療，使用的透析機及其他條件均與組相同。3組患者在行上述透析治療時，血管通路選擇動靜脈內瘺和頸內靜脈半永久置管，血流量維持在180～240 mL/min, 并給予碳酸氫鹽透析液AB型、低分子肝素注射液抗凝等處理，對照組行停藥對照，暫不給予透析治療[5-6]。4組觀察的時間3 d, 透析間隔1 d, 測定最后一次透析后的血液濃度。

表1　4組患者一般資料比較

1.3　觀察指標

首先，通過常規(guī)血檢及相關儀器檢查確定篩除腦部器質性病變及低血糖昏迷、高滲性昏迷、電解質紊亂人群、應用抗生素后導致腦病的人群；隨后，行LC-MS法，測定患者透析前后血液金剛烷胺水平，并對腦病的治療效果進行統(tǒng)計，應用SF-36簡表對患者透析前后生活質量進行評分，評分總分100分，評分越高，表示患者生活質量越好。

1.4　療效判斷標準

治愈：治療后，患者頭暈、頭痛、記憶力減退等神經系統(tǒng)癥狀完全消失，且隨訪6月內，無復發(fā)跡象；顯效：治療后，頭暈等神經系統(tǒng)癥狀消失或明顯改善，隨訪期內，偶有復發(fā)，但不影響生活；有效：治療后，神經系統(tǒng)癥狀好轉，隨訪期內，有明顯復發(fā)跡象，對生活造成輕微影響；無效：治療前后，神經系統(tǒng)癥狀無變化或加重。

1.5　統(tǒng)計學方法

采取統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0對上述數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，t檢驗；計數(shù)資料以(%)表示, χ2檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

透析治療前，4組患者血Rt、BUN、Cr、eGFR、K+、Na+、CO2-CP檢測結果見表2。透析前, 4組患者金剛烷胺水平無顯著差異；透析后, 4組患者血漿金剛烷胺水平有所下降，B組、C組干預前后及干預后與A組、對照組對比均有顯著差異(P<0.05), 見表3。

另外，對腦病容易出現(xiàn)的人群做斷層分析，結果顯示，出現(xiàn)腦病的患者其金剛烷胺水平為(1.81±0.21) μg/mL, 其中對照組有7例停藥3 d后癥狀好轉，究其原因為此類人群均尿量正常，服藥時間短，服用劑量小，有18例分別行HDF或HP癥狀緩解, A組人群中有12人癥狀逐漸緩解，13例分別行HDF或HP+HP治療。見表4。

表2　2組患者常規(guī)血檢結果

表3　4組患者透析干預前后金剛烷胺水平變化比較

與同組透析前對比，*P<0.05; 與同期A組和對照組比較, #P<0.05; 與同期C組對比，△P<0.05。

表4　透析干預后3組患者藥物性腦病治療效果對比

與A組對比，*P<0.05。

透析治療前，4組患者生活質量評對比差異無統(tǒng)計學意義，透析后3組患者生活質量改善程度對比，A組患者與對照組相比無顯著差異，B組、C組優(yōu)于對照組(P<0.05), 見表5。

3討論

終末期腎病患者炎癥細胞因子的升高與多種因素有關，如尿毒癥腎功能下降對炎癥細胞因子的清除能力下降，心力衰竭、容量負荷過重，氧化應激，終末期糖基化產物過多，鐵負荷過重等。通過降低食欲、加速分解代謝、增加機體瘦素水平、減少蛋白合成及等引起營養(yǎng)不良終末期患者機體免疫力低下；進入透析的終末期腎病患者微炎癥狀態(tài)時，致炎因子通過持續(xù)低水平激活免疫系統(tǒng)，誘導炎性細胞合成和釋放促炎因子，如IL-6、TNF-α、IL-1 B等，激活補體導致細胞裂解，與淋巴細胞、單核細胞受體結合，使淋巴細胞活化，分泌淋巴因子，參與體內各種炎性反應。上呼吸道感染作為一種常見病，同樣在透析人群中更容易發(fā)作，很容易快速進展至肺部炎癥，肺部感染是慢性腎功能衰竭死亡的主要原因之一。

表5　透析前后2組生活質量改善情況對比

與對照組比較，*P<0.05。

長期透析的患者容易并發(fā)藥物性腦病原因在于: ① 腎小球濾過率下降，容易降低藥物在體內的排泄，促使藥物蓄積在體內; ② 終末期腎病患者的血漿蛋白水平均偏低，游離的藥物濃度增高; ③ 尿毒癥患者細胞膜通透性增加和血腦屏障受損，再加上因蓄積導致的藥物濃度增高，更容易引起中樞神經系統(tǒng)彌漫性功能障礙，出現(xiàn)多種多樣的神經精神系統(tǒng)癥狀; ④ 抗病毒藥物潛在的神經毒性也是發(fā)生藥物性腦病的原因之一。

金剛烷胺作為臨床上治療上呼吸道感染病癥的有效藥物成分，多用于終末期腎病合并呼吸道感染患者，具有顯著效果，但其半衰期長，加之終末期腎病患者腎臟功能下降，因此容易在人體內聚集，最終引發(fā)精神類腦病[7-11]。究其原因，金剛烷胺作用于病毒穿入細胞后期的早期脫殼階段，口服后在胃腸道迅速而完全地被吸收。吸收后可分布于唾液、鼻腔分泌液中。組織中(尤其是肺內)的含量高于血清的含量。在體內分布以唾液、肺、肝、腎最高，易透過生物膜，可透過血-腦脊液屏障，腦脊液的藥物濃度為血漿濃度的60%。成人口服2.5 mg/kg達峰時間為2～4 h，峰值血藥濃度約為0.3 μg/mL，每天服藥者在2～3 d內可達穩(wěn)態(tài)濃度，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度為0.2～0.9 μg/mL。在體內降解代謝的量極少，主要由腎臟排泄, 90%以上以原形經腎小球濾過隨尿排出，部分可被動再吸收。血T1/2為11～15 h, 因高齡人群血漿蛋白含量通常較其他人群明顯降低，血漿中游離的藥物濃度相對較高，所以老年人中可延長至24～29 h, 血液透析患者中T1/2為24 h, 嚴重腎功能損害者其半衰期可延長至7～10 d, 此類人群血藥濃度不得超過1.5～2.0 μg/mL。金剛烷胺可預防流感降低發(fā)病率50%以上并減輕患者癥狀，作為早期治療能縮短病程，減輕癥狀的諸多感冒藥物的主要成分，血清蛋白結合率約67%, 給藥后約90%以上的藥物經腎小球濾過和腎小管分泌排出，血液透析僅能清除微量(約4%)。主要副作用為失眠、頭痛、幻覺、言語不清、精神不安、運動失調、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘、口干、皮疹等，抗膽堿作用可致幻覺、精神錯亂，老年人更易發(fā)生。若發(fā)生藥物性腦病，及時停用相關藥物，加強透析，加快藥物清除，使用鎮(zhèn)靜、抗精神病藥物可減輕精神癥狀。

終末期腎病維持透析的患者大多數(shù)存在高血壓、貧血、代謝性酸中毒、電解質紊亂等情況，加上長期高毒素對神經系統(tǒng)的刺激，本身就容易出現(xiàn)精神癥狀，因此在患者用藥后出現(xiàn)精神癥狀和神經系統(tǒng)體征等情況時，不太容易準確判斷。作者針對于出現(xiàn)腦病的患者均為長期規(guī)律充分透析，發(fā)生腦病的前期都有明確的金剛烷胺類藥物的用藥史，進行篩選是作者對患者進行了常規(guī)實驗室檢查及相關影像學檢查，結果顯示均較未出現(xiàn)腦病患者存在明顯差異，明確診斷金剛烷胺相關的藥物性腦病。HD、HDF、HP血液透析治療作為維持終末期腎病患者生命及延長存活時間的主要方法，同時也能清除患者血液中有毒物質[12-18]。

本文針對于三類血液透析方案對金剛烷胺的清除效果進行了詳細的對比研究，結果顯示，HD僅能夠清除約4%的金剛烷胺含量，效果較差，且對于腦病的治療效果也不佳，治療總有效率僅為48.0%；而HDF、HP+HD兩組的金剛烷胺清除率相較HD能夠更有效地清除金剛烷胺，能夠保證患者體內金剛烷胺水平不超過機體抵抗性。

終末期腎病長期透析的患者出現(xiàn)藥物性腦病是血液透析治療中值得作為教訓的問題，一方面很多患者及家屬甚至非腎臟內科專業(yè)的醫(yī)生對終末期腎病患者的藥物應用原則需要有更深層次的了解，只靠書面學習和敷衍的指導是遠遠不夠的，要想避免需要我們平時將臨床工作做精做細，嚴格按照藥物說明書用藥，發(fā)生藥物性腦病時及時停藥，加強透析治療是必要的；另一方面，抗生素和抗病毒藥物作為處方藥物在中國醫(yī)藥市場上售賣還很不規(guī)范，很多藥物在藥店的隨意買賣也是造成藥物性腦病發(fā)生的原因之一。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，對A組、B組及C組患者分別采取三種不同的透析方式進行治療，并以未透析停藥干預患者為對照，發(fā)現(xiàn)三種透析方式中以HP+HD透析治療效果最為顯著，能明顯降低患者血漿中金剛烷胺的水平，改善患者藥物性腦病癥狀。因此，若終末期腎病的患者發(fā)生金剛烷胺引起藥物性腦病，應第一時間停用藥物，可以首選采取HDF、HP血液透析治療，尤其是HP治療，能有效降低患者血漿中金剛烷胺水平，加快藥物清除，值得臨床推廣。

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of end-stage renal disease patients with

encephalopathy caused by amantadine

LI Yaguang, CHEN He, MU Yongfang, GUO Qiongjie,

LI Huiyan, WANG Lihui, LI Yang

(TheFirstHospitalofQinhuangdao,Qinhuangdao,Hebei,066000)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the clinical effect of hemodialysis (HD), continuous veno-venous hemodiafiltration (HDF) and blood perfusion dialysis treatment on treatment of end-stage renal disease patients with encephalopathy caused by amantadine. MethodsA total of 103 end-stage renal disease patients with dialysis treatment were selected and all of them had encephalopathy caused by amantadine. All patients were randomly divided into group A, group B, group C and control group, and the four groups were treated with HD, HDF, HP + HD dialysis treatment and drug withdrawal intervention respectively. The plasma levels of amantadine were measured by LC - MS method before and after hemodialysis, and the effect of mental nervous system symptoms was observed. ResultsAfter the intervention, the plasma levels of amantadine decreased in four groups, and the clinical effects of group B and group C were significantly better than the group A (P<0.05) and meanwhile the clinical effect of group C was significantly better than the group B (P<0.05). ConclusionHDF, HP + HD dialysis treatment can obviously reduce the plasma level of amantadine in end-stage renal disease patients with encephalopathy, and it is benefit for the improvement of the mental symptoms in patients.

KEYWORDS:end-stage renal disease; amantadine; drug encephalopathy; blood purification

收稿日期:2015-03-20

中圖分類號:R 692

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)15-018-05

DOI:10.7619/jcmp.201515006