翁　軍　劉運(yùn)秋　唐曉霞　趙　營(yíng)

作者單位：063000 河北唐山開(kāi)灤總醫(yī)院

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及其與預(yù)后的相關(guān)性研究

翁軍劉運(yùn)秋唐曉霞趙營(yíng)

作者單位：063000 河北唐山開(kāi)灤總醫(yī)院

【摘要】目的探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在小細(xì)胞肺癌(SCLC)腫瘤組織中的表達(dá)及對(duì)其預(yù)后的影響。方法采用polymer免疫組化方法檢測(cè)64例SCLC患者腫瘤組織中VEGF水平。結(jié)果64例SCLC患者中VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為43.3%，且所有患者均為弱陽(yáng)性表達(dá)。57例獲隨訪(fǎng)的患者中，VEGF表達(dá)陽(yáng)性與陰性患者的中位生存期比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14個(gè)月vs 21個(gè)月，P=0.539)。結(jié)論VEGF表達(dá)與患者的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

Correlation Between the Expression of VEGF in Small Cell Lung Cancer and Prognosis

WENGJun，LIUYunqiu，TANGXiaoxia，etal.GeneralHospitalofKailuan，Tangshan，063000

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in small cell lung cancer(SCLC) and prognosis.MethodsThe level of VEGF in tumor tissues of 64 SCLC patients was analyzed by polymer immunohistochemistry.ResultsThe posotive expression rate of VEGF in all SCLC patients was 43.3% and all results were weakly positive.In 57 successful followed-up cases，median survival time(MST) between positive and negative VEGF expression(14 months vs 21 months，P=0.539)had no difference.ConclusionThe VEGF expression in SCLC patients has no significant correlation with prognosis.

【Key words】Vascular endothelial growth factor(VEGF )；Small cell lung cancer(SCLC)；Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:162～164)

近年來(lái)的研究顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)與肺癌的預(yù)后相關(guān)，然而這些研究多集中于非小細(xì)胞癌，關(guān)于VEGF對(duì)小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)患者預(yù)后的影響的研究較少[1]。本研究分析我院收治的64例患者的臨床資料，通過(guò)免疫組化法測(cè)定肺癌組織中VEGF的表達(dá)情況及其與預(yù)后的關(guān)系。

1材料與方法

1.1　一般資料

選取2005年1月至2011年1月我院收治的64例SCLC患者為研究對(duì)象，所有患者均曾行手術(shù)治療，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診為單純型SCLC。排除標(biāo)準(zhǔn)：不適合手術(shù)患者；出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者；合并其他嚴(yán)重肝腎疾病患者。所有納入研究的SCLC患者中男性55例，女性9例；年齡21~78歲，中位年齡54歲。中位吸煙指數(shù)為34包/年。左肺31例，右肺33例。術(shù)后TNM分期：Ⅰa 期8例，Ⅰb 期8例，Ⅱa 期7例，Ⅱb期 10例，Ⅲa 期28例，Ⅲb 期3例。獲隨訪(fǎng)的SCLC患者中男性50例，女性7例；年齡29~73歲，中位年齡53歲；中位吸煙指數(shù)為31包/年；左肺26例，右肺31例；術(shù)后TNM分期：Ⅰa 期8例，Ⅰb期 7例，Ⅱa 期6例，Ⅱb期 8例，Ⅲa 期25例，Ⅲb 期3例。

1.2　治療方法

所有患者均行手術(shù)治療。獲隨訪(fǎng)57例患者中，44例接受順鉑聯(lián)合足葉乙甙化療，13例未進(jìn)行化療。

1.3　檢測(cè)方法

VEGF的測(cè)定采用polymer免疫組化方法，嚴(yán)格按照試劑盒的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，VEGF試劑盒由北京中杉生物技術(shù)公司提供，鼠抗人VEGF單克隆抗體的稀釋度為1∶500。VEGF判斷標(biāo)準(zhǔn)：陰性(-)為0%~10%的細(xì)胞染色；弱陽(yáng)性(+)為11%~25%的細(xì)胞染色；中度陽(yáng)性(++)為26%~50%的細(xì)胞染色；強(qiáng)陽(yáng)性為51%~100%的細(xì)胞染色[2]。

1.4　隨訪(fǎng)方法

通過(guò)查找原始病歷隨訪(fǎng)、電話(huà)及在院訪(fǎng)問(wèn)的方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。生存時(shí)間以手術(shù)日算起，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2014年4月，失訪(fǎng)者的生存期未進(jìn)行計(jì)算。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，比較VEGF不同表達(dá)患者的生存曲線(xiàn)的差異采用Log-Rank檢驗(yàn)[3]。

2結(jié)果

2.1　VEGF表達(dá)情況比較

64例SCLC患者VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為43.3%(29/67)，且所有患者VEGF均呈弱陽(yáng)性表達(dá)。隨訪(fǎng)成功率為89.1%，獲隨訪(fǎng)的57例患者VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為45.6%(26/57)，見(jiàn)表1。

表1　VEGF表達(dá)情況對(duì)比

2.2　SCLC患者的臨床特征與其預(yù)后的相關(guān)性

單因素生存分析結(jié)果顯示，年齡、腫瘤位置、吸煙史、腫瘤分期及VEGF表達(dá)情況與SCLC患者的預(yù)后均無(wú)顯著相關(guān)。SCLC患者VEGF是否呈陽(yáng)性表達(dá)，其中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14個(gè)月vs 21個(gè)月，P=0.539)，見(jiàn)表2、圖1。

表2　SCLC患者的臨床特征與其預(yù)后的相關(guān)性

圖1　VEGF弱陽(yáng)性表達(dá)與不表達(dá)SCLC患者的生存曲線(xiàn)比較

3討論

SCLC對(duì)于放化療的敏感度高但復(fù)發(fā)率也高，且其生存期較短[3]。基于VEGF的治療近年來(lái)日益受到肺癌醫(yī)療工作者的重視。VEGF及其家族成員被認(rèn)為是近幾年來(lái)重要的調(diào)節(jié)腫瘤血管形成的細(xì)胞因子[4]。VEGF能產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)，是目前特異性和活性最高的血管內(nèi)皮有絲分裂源，其功能強(qiáng)大，是有多種亞型的多家族蛋白，包括有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E等，VEGF對(duì)于惡性腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，新生血管的支持起到最重要的作用[4]。人體血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在可以特異性的與VEGF高度結(jié)合的受體，這些受體在正常情況下水平極低，不易檢測(cè)出來(lái)，而在病理?xiàng)l件下，例如缺血、炎癥及腫瘤時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGF高度表達(dá)[5]。研究顯示，小細(xì)胞癌患者血液中的VEGF水平顯著高于正常人[6]，這與本研究的結(jié)果相一致，本研究中64例SCLC患者VEGF的陽(yáng)性表達(dá)率為43.3%，且所有患者均表達(dá)為弱陽(yáng)性。

Folkman 等最先于1971年提出血管形成影響腫瘤生長(zhǎng)的觀點(diǎn)，因而它可以作為以腫瘤血管為靶點(diǎn)的方式而作為傳統(tǒng)抗腫瘤治療的輔助手段。這種療法可以殺傷腫瘤內(nèi)部的血管，從而阻斷其血液供應(yīng)，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[7]。以VEGF為靶點(diǎn)的抗血管生存治療的優(yōu)勢(shì)明顯大于傳統(tǒng)的腫瘤化療藥物，其優(yōu)點(diǎn)有：不良發(fā)應(yīng)相對(duì)較少；不易產(chǎn)生耐藥；對(duì)于腫瘤組織的特異性要求較低；血液中的靶點(diǎn)直接暴露，便于藥物的直接作用[8]。在非小細(xì)胞癌的治療中，貝伐單抗聯(lián)合化療作為肺癌的一線(xiàn)治療可以顯著提升患者的生存時(shí)間[9]。近年來(lái)，對(duì)于SCLC患者的靶向治療越來(lái)越受到人們的重視，其中關(guān)于SCLC患者的抗血管生成治療收到了國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的高度關(guān)注，但是其臨床結(jié)果尚不顯著。Lucchi的研究顯示，SCLC患者腫瘤的轉(zhuǎn)移與血管生成有關(guān)，VEGF表達(dá)程度較高的患者其生存期明顯短于低表達(dá)者，因此提示SCLC緩則使用抗血管生成藥物會(huì)有一定的前景[10]。然而，有研究顯示，SCLC腫瘤組織中c-kit高度表達(dá)，伊馬替尼在胃腸間質(zhì)瘤的治療中表現(xiàn)較好，但是對(duì)于SCLC患者的治療未顯示出確切的療效。國(guó)外的研究顯示SCLC患者腫瘤組織中的c-kit外顯子9和外顯子11突變率較低，而國(guó)內(nèi)SCLC患者的腫瘤組織中尚未發(fā)現(xiàn)c-kit外顯子9和外顯子11發(fā)生突變，這可能導(dǎo)致了靶向治療的臨床效果不顯著[11]。本研究通過(guò)免疫組化法測(cè)定肺癌組織中VEGF的表達(dá)情況及其與預(yù)后的關(guān)系，可以為靶向治療在SCLC患者中的應(yīng)用提供科學(xué)的理論依據(jù)。

本研究的結(jié)果顯示，57例隨訪(fǎng)成功的患者中，VEGF表達(dá)陽(yáng)性與陰性患者的中位生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(14個(gè)月vs 21個(gè)月，P=0.539)。Dowell等的研究也顯示VEGF是否表達(dá)陽(yáng)性與SCLC患者的預(yù)后并無(wú)相關(guān)[12]。而黃彩云的研究則顯示SCLC患者的VEGF水平與其預(yù)后及臨床分期有關(guān)，因此可以通過(guò)檢測(cè)患者VEGF水平來(lái)判斷腫瘤的分期并評(píng)估其臨床效果[13]。目前關(guān)于VEGF水平與癌癥患者的腫瘤關(guān)系的話(huà)題已成為了研究的熱點(diǎn)，而關(guān)于SCLC患者VEGF的作用一直備受爭(zhēng)議，這可能與研究的人種、地域、臨界值等因素有關(guān)[14]。因此仍需通過(guò)多種技術(shù)如PT-PCR等來(lái)測(cè)定患者VEGF水平及其與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系，為今后進(jìn)一步尋找及確認(rèn)VEGF抑制劑對(duì)于腫瘤抗血管治療策略的有效性提供了科學(xué)的方法。

綜上所述，VEGF是否表達(dá)陽(yáng)性與患者的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)，此外分期與年齡等與患者的預(yù)后也無(wú)顯著相關(guān)，這可能與本研究中患者例數(shù)較少有關(guān)，因此結(jié)果尚需大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。未來(lái)SCLC患者的抗血管生存治療策略和其特異性的分子靶點(diǎn)仍需要深入的探討，從而為SCLC的診治開(kāi)辟出新的路徑。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhao X，Sun X，Li XL.Expression and clinical significance of STAT3，P-STAT3，and VEGF-C in small cell lung cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2012，13(6)：2873-2877.

[2]賈偉麗，李雅倩，張忠新，等.小細(xì)胞肺癌化療前后血清 VEGF 的變化及臨床意義〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(8)：1563-1565.

[3]張家麗，任秀寶.小細(xì)胞肺癌組織微環(huán)境中 VEGF 與 DC 成熟及 Treg 關(guān)系的探討〔J〕.中國(guó)癌癥雜志，2012，22(7)：517-521.

[4]Peifer M，F(xiàn)ernández-Cuesta L，Sos ML，et al.Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer〔J〕.Nat Gene，2012，44(10)：1104-1110.

[5]Zhang L，Ge W，Hu K，et al.Endostar down-regulates HIF1 and VEGF expression and enhances the radioresponse to human lung adenocarcinoma cancer cells〔J〕.Mol Biol Rep，2012，39(1)：89-95.

[6]An SJ，Huang YS，Chen ZH，et al.Posttreatment plasma -

VEGF levels may be associated with the overall survival of patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bevacizumab plus chemotherapy〔J〕.Med Oncol，2012，29(2)：627-632.

[7]Scagliotti GV，Vynnychenko I，Park K，et al.International，randomized，placebo-controlled，double-blind phase Ⅲ study of Motesanib plus Carboplatin/Paclitaxel in patients with advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer：MONET1〔J〕.J Clin Oncol，2012，30(23)：2829-2836.

[8]梁雁.綜合治療局限期小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，28(4)：427-429.

[9]姜偉，曹京燕，潘博，等.小細(xì)胞肺癌化療前后血清 VEGF 和 b-FGF 的變化及臨床意義〔J〕.中國(guó)腫瘤臨床，2013，40(11)：638-642.

[10]Chatterjee S，Heukamp LC，Siobal M，et al.Tumor VEGF：VEGFR2 autocrine feed-forward loop triggers angiogenesis in lung cancer〔J〕.J Clin Invest，2013，123(4)：1732-1740.

[11]沈飛瓊，魏素菊.VEGF-C 及其受體 VEGFR-2/3 與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2013，28(4)：452-455.

[12]Dowell JE，Amirkhan RH，Lai WS，et al.Survival in small cell lung cancer is independent of tumor expression of VEGF and COX-2〔J〕.Anticancer Res，2004，24(4):2367-2373.

[13]黃彩云，韓素桂.血清 VEGF 水平在小細(xì)胞肺癌診治中的臨床意義〔J〕.中國(guó)誤診學(xué)雜志，2012，12(6)：1264-1266.

[14]張潔，陳墨，周彩存，等.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 C 過(guò)表達(dá)或抑制表達(dá)對(duì)人小細(xì)胞肺癌 NCI-H446 細(xì)胞生物學(xué)行為的影響〔J〕.腫瘤，2012，32(2)：79-84.

(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-07-21修回日期 2014-10-29)

中圖分類(lèi)號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2015)02-0162-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.002