李軍凱　竇　巖　許　文　孔凡君　左效艷　劉　燕　孫雪玲

作者單位：250031 解放軍濟南軍區(qū)456醫(yī)院腫瘤科

抗生素對惡性腫瘤患者粒細胞缺乏的臨床效果及安全性

李軍凱竇巖許文孔凡君左效艷劉燕孫雪玲

作者單位：250031 解放軍濟南軍區(qū)456醫(yī)院腫瘤科

【摘要】目的研究惡性腫瘤患者大劑量化療階段出現(xiàn)粒細胞缺乏導致感染的發(fā)生率及抗生素治療效果。方法將290例惡性腫瘤患者，依據(jù)是否發(fā)熱將其分為研究組(發(fā)熱=161)及對照組(未發(fā)熱=129)，并根據(jù)治療方案分為A方案(多西他賽+噻替哌+卡鉑)和B方案(多西他賽+噻替哌)及是否采用抗生素干預治療進行分層分析。結果A方案粒細胞缺乏癥發(fā)生率為98.9%(176/178)，與B方案[94.6%(106/112)]差異不顯著(P>0.05)。A方案發(fā)熱發(fā)生率為57.3%(102/178)，與B方案57.1%[(64/112)]無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。使用抗生素預防患者發(fā)熱發(fā)生率(40.7%)與未采取抗生素預防者的(63.1%)有明顯差異(P<0.05)。研究組粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間達到(4.63±1.74) d，顯著長于對照組的(3.17±1.83)d(P<0.01)。研究組中性粒細胞(0.011±0.009)×109L-1，顯著低于對照組中性粒細胞(0.032±0.015)×109L-1(P<0.05)。兩組治療有效率均達到100%，未見死亡患者。結論腫瘤患者大劑量化療，一旦發(fā)生發(fā)熱，應予促粒細胞生長因子及造血干細胞自身回輸，并行抗真菌治療及廣譜抗生素治療，從而使患者安全度過粒細胞缺乏期，提高腫瘤患者的臨床治療效果。

【關鍵詞】感染；粒細胞缺乏；發(fā)熱；化療；大劑量療法；惡性腫瘤

Clinical Efficacy and Safety of Antibiotics on Neutropenia in Patients with Malignant Tumors

LIJunkai，DOUYan，XUWen，etal.ThePLAJi’nanMilitaryRegion456Hospital，Ji’nan，250031

【Abstract】ObjectiveTo study the incidence of infection caused by agranulocytosis due to high dose chemotherapy in patients with malignant tumor，and efficacy of antibiotics.Methods290 cases of malignant tumor patients，based on whether had a fever，were divided into the study group(fever=161) and the control group(without fever=129)；and according to the treatment plan were divided into scheme A(docetaxel+thiotepa+carboplatin)，scheme B (docetaxel+thiotepa) and whether to use the antibiotic intervention treatment stratified analysis.ResultsThe incidence of agranulocytosis between scheme A 98.9%(176/178) and scheme B 94.6%(106/112) had no significant difference(P>0.05).The incidence of fever between scheme A 57.3%(102/178) and scheme B 57.1%(64/112) had no significant difference(P>0.05).The incidence of fever between patients treated with antibiotic prophylaxis(40.7%)and those who did not(63.1%) had significant difference(P<0.05).The duration of agranulocytosis in the study group was(4.63+1.74) d，which was significantly higher than that of the control group(3.17+1.83) d(P<0.01).Neutrophils in the study group was(0.011+0.009) ×109L-1，which was significantly lower than that of the control group(0.032+0.015) ×109L-1(P<0.05).The effective rate of the two groups were 100%，there had no death.ConclusionHigh dose chemotherapy treated with tumor patients，in case of fever，should promote myeloid growth factors and hematopoietic stem cell self reinfusion，and apply anti fungal and broad-spectrum antibiotics treatment，to ensure patients safely pass agranulocytosis period，and improve the clinical efficacy of tumor patients.

【Key words】Infection；Neutropenia；Fever；Chemotherapy；High dose therapy；Malignant tumor

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:308～310)

本文旨在研究惡性腫瘤患者大劑量化療階段，出現(xiàn)粒細胞缺乏導致感染的發(fā)生率及抗生素治療效果。報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

收集自2010年10月至2013年10月我科收治的290例惡性腫瘤患者的臨床資料，其中男性患者182例，女性患者108例，年齡25～68歲，其平均年齡為(45.8±7.6)歲，病程6個月～6年，其平均病程為(3.7±2.9)個月，大劑量化療1次的患者共162例，大劑量化療2次的患者共106例，大劑量化療3次的患者共22例。腫瘤類型：肺癌120例(41.4%)，乳腺癌85例(29.3%)，卵巢癌23例(7.9%)，惡性淋巴瘤31例(10.7%)，胃癌23例(7.9%)，宮頸癌6例(2.1%)，鼻咽癌1例(0.3%)，食管癌1例(0.3%)。依據(jù)是否發(fā)熱將其分為研究組(發(fā)熱=161)及對照組(未發(fā)熱=129)。兩組在性別、年齡、病程等方面比較，均不存在統(tǒng)計學差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

±s)

1.2　納入標準

中性粒細胞的絕對值在0.5×109/L以下，即可判定為粒細胞缺乏?；颊甙l(fā)熱依據(jù)口溫測量達到38.3℃以上或者持續(xù)1 h達到38.0℃以上[1]。

1.3　排除標準

排除由腫瘤本身因素與藥物因素，及移植物的抗宿主病或者血制品輸注等因素導致的發(fā)熱，同時排除非感染因素導致的發(fā)熱[2]。

1.4　分段大劑量化療

A方案：120 mg/m2多西他賽，每天1次，持續(xù)3 h靜脈滴注；噻替哌175 mg/m2，每天1次，靜脈滴注；卡鉑6 AUC，每天1次，靜脈滴注。大劑量化療常規(guī)實施2個周期，其間間隔5周，計178例。B方案采用雙藥聯(lián)合，多西他賽120 mg/m2，每日1次，持續(xù)3 h靜脈滴注；噻替哌175 mg/m2，每日1次，靜脈滴注。大劑量化療常規(guī)實施2個周期，其間間隔5周，計112例。

1.5　預防性治療

在大劑量化療達48 h后應用造血干細胞自身回輸方案治療(其中CD34+的細胞數(shù)量在0.5×106kg-1以上)，在次日應用150 μg CSF-rhG常規(guī)皮下注射，每日1次。如患者白細胞在2.0×109L-1以下時，則應用300 μg CSF-rhG進行皮下注射，每日1次，同時予以150 μg CSF-rhGM進行皮下注射，每日1次，從而使骨髓的造血功能逐漸恢復正常；并予每日進行血常規(guī)監(jiān)測，應用紫外線進行病房消毒，以避免感染，每日2次。如中性粒細胞在0.5×109L-1以下時，立即調至單人病房，進行消毒隔離處置。研究組中2例由于體溫達38.1 ℃，未見明確感染灶，并且2日內恢復，沒有進行抗生素預防治療；2例進行抗生素預防治療，僅1天即恢復正常體溫，沒有改用一線抗生素；108例用一線抗生素，其起效時間為(5.28±2.13)d，用1種抗生素進行治療者102例，用2種抗生素進行治療者32例，用3種抗生素進行治療者16例。

1.6　統(tǒng)計學處理

2結果

2.1　不同化療方案對患者粒細胞缺乏癥的影響

兩組患者粒細胞缺乏癥的發(fā)生率達到97.2%(282/290)，平均在化療后的第(6.85±1.18)d發(fā)生；平均持續(xù)可達(4.24±2.08)d；其中中性粒細胞最低平均值是(0.039±0.085)×10/L-1。A方案中，共176例患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥，其發(fā)生率達到98.9%(176/178)，B方案中，共106例患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥，其發(fā)生率達到94.6%(106/112)，兩組比較，無統(tǒng)計學差異(χ2=0.124，P>0.05)。

2.2　不同化療方案的發(fā)熱發(fā)生率比較

A方案中，患者發(fā)熱發(fā)生率達到57.3%(102/178)，B方案中，患者發(fā)熱發(fā)生率達到57.1%(64/112)，兩者比較無統(tǒng)計學差異(χ2=0.075，P>0.05)。

2.3　抗生素預防性治療對發(fā)熱的影響

54例患者采取抗生素預防治療，其中22例出現(xiàn)發(fā)熱(40.7%)。236例患者未采取抗生素預防治療，共149例出現(xiàn)發(fā)熱(63.1%)，兩者比較有明顯差異(χ2=3.629，P<0.05)。

2.4　研究組和對照組的抗生素應用情況

研究組2例未進行抗生素預防治療；2例進行抗生素預防治療者僅1日即恢復正常體溫，沒有改用一線抗生素；108例改用一線抗生素，其起效時間為(5.28±2.13)d，用1種抗生素進行治療者102例，用2種抗生素進行治療者32例，用3種抗生素進行治療者16例。兩組治療有效率均達到100%，未見死亡。

2.5　研究組和對照組的中性粒細胞持續(xù)時間及數(shù)量變化情況

研究組粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間達到(4.63±1.74) d，對照組粒細胞缺乏癥的持續(xù)時間僅為(3.17±1.83)d，兩組比較呈顯著差異(P<0.01)。研究組中性粒細胞為(0.011±0.009)×109L-1，對照組中性粒細胞為(0.032±0.015)×109L-1，兩組比較呈明顯差異(P<0.05)。

3討論

惡性腫瘤患者目前實施大劑量化療時，予以造血干細胞自身回輸，仍處于探索階段，其中粒細胞缺乏為最常見的1種并發(fā)癥，發(fā)生率可達到97.2%[3]，并且可持續(xù)達(4.24±2.38)天，其中性粒細胞的平均值最低可達(0.039±0.087)×109L-1[4]。

患者粒細胞缺乏癥多數(shù)沒有典型的臨床表現(xiàn)，但發(fā)熱為最主要的癥狀。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的粒細胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱是由感染引起，而中性粒細胞的最低值及中性粒細胞的缺乏時間為感染的高危標志，如持續(xù)達3周，則100%會出現(xiàn)感染[5]。盡管臨床予以廣譜抗生素治療，但腫瘤患者化療后，其死亡率始終保持在10%左右。如果為實體瘤，患者化療后其死亡率也高至3.0%，但肺癌死亡率仍然最高，可達到12.8%[6]。

在本文研究當中，患者發(fā)熱發(fā)生率已經(jīng)達到58.9%，但治療的有效率達到100.0%，未發(fā)現(xiàn)死亡患者。其中發(fā)熱患者中性粒細胞的最低數(shù)值較未發(fā)熱組明顯降低，并且粒細胞缺乏的持續(xù)時間也較未發(fā)熱患者長，顯而易見，患者中性粒細胞的數(shù)值降低，其缺乏的持續(xù)時間就越長，并且發(fā)熱出現(xiàn)的風險也就越高。

有關腫瘤患者的臨床特征以及微生物學改變方面，可將其歸納呈三類，當微生物學改變中出現(xiàn)感染及不明發(fā)熱情況，即可判定為粒細胞缺乏。據(jù)文獻研究顯示[7]，腫瘤患者感染部位中，以下呼吸道最為常見，同時也可見于尿道。而本文感染主要出現(xiàn)在消化道，其中咽與口腔及舌體最多，以下是下呼吸道與會陰部，以革蘭陰性菌為主要致病菌，這也與文獻報道相符。參照細菌耐藥性CHINET監(jiān)測標準，應用碳青霉烯類能夠明顯抑制革蘭陰性菌，因其具有較廣的抗菌譜，臨床選擇性較高[8]。

本文結果顯示，兩組患者粒細胞缺乏癥的發(fā)生率達到97.2%(282/290)，平均在化療后的第(6.85±1.18)d發(fā)生；平均持續(xù)可達(4.24±2.08)d；其中中性粒細胞最低平均值是(0.039±0.085)×10/L。這說明，粒細胞缺乏在腫瘤患者實施化療階段，具有普遍性，并且時間延續(xù)也較長。

結果還顯示，A方案中，共176例患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥，其發(fā)生率達到98.9%(176/178)，B方案中，共106例患者出現(xiàn)粒細胞缺乏癥，其發(fā)生率達到94.6%(106/112)，兩組相比較，不具統(tǒng)計學差異(P>0.05)。這說明粒細胞缺乏，與化療方案的選擇，不具有相關性。而A方案中，患者發(fā)熱的發(fā)生率達到57.3%(102/178)，B方案中，患者發(fā)熱的發(fā)生率達到57.1%(64/112)，相比較不具統(tǒng)計學差異(P>0.05)。說明患者發(fā)熱與化療方案也不具有相關性。研究組中性粒細胞(0.011±0.009)×109L-1，對照組中性粒細胞(0.032±0.015)×109L-1，相比較呈明顯差異(P<0.05)。說明粒細胞缺乏，與發(fā)熱呈明顯的相關性。兩組患者均未見死亡，說明化療患者粒細胞缺乏應用抗生素進行預防性治療，具備較高的安全性。

綜上所述，腫瘤患者大劑量化療方案中，一旦發(fā)生發(fā)熱，應予促粒細胞生長因子及造血干細胞自身回輸，并予以抗真菌治療及廣譜抗生素綜合方案實施治療，從而使患者粒細胞缺乏期安全度過，最終提高腫瘤患者的臨床治療效果。

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(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-08-08修回日期 2014-11-07)

中圖分類號：R730.55

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0308-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.046

通訊作者：許文