劉　靜　張　銳　周　萍　鄭　磊　曹　鵬　朱正龍

作者單位:225400 江蘇省揚州大學附屬泰興市人民醫(yī)院

腎上腺肝樣腺癌臨床病理分析

劉靜張銳周萍鄭磊曹鵬朱正龍

作者單位:225400 江蘇省揚州大學附屬泰興市人民醫(yī)院

【摘要】目的分析腎上腺肝樣腺癌(hepatoid adenocarcinoma,HAC)的臨床病理特征、診斷與鑒別診斷。方法回顧性分析1例腎上腺肝樣腺癌的臨床病理資料。結(jié)果鏡下病理形態(tài)特點似肝細胞性肝癌樣或惡性嗜鉻細胞瘤：腫瘤細胞排列成巢狀、片狀和梁索狀，其間有豐富的血竇，可見大片壞死區(qū)。腫瘤細胞體積大，異型性明顯，呈多邊形或卵圓形，胞質(zhì)豐富嗜酸、界清，核大而不規(guī)則，偏于一側(cè)，核大小不一，可見巨核或奇異核，核膜厚，核染色質(zhì)粗顆粒狀，可見1-2個核仁，核分裂像易見。免疫組化分析：Hep-par1(+)、CK(+)、AFP(+)，CD34血竇內(nèi)皮細胞陽性，Syn、CgA、NSE、CD56、CK19、CK7、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、CD10、CK20均陰性，ki67增殖指數(shù)為30%。結(jié)論肝樣腺癌是一種很少見的腫瘤，發(fā)生于腎上腺很罕見，按照肝細胞肝癌的治療原則，腫塊完整切除術(shù)+術(shù)后化療，其生物學行為及預后類似于原發(fā)性肝細胞肝癌。

【關(guān)鍵詞】肝樣腺癌；免疫組化；腎上腺

Clinical and Pathological Observation of Adrenal Hepatoid Adenocarcinoma

LIUJing,ZHANGRui,ZHOUPing,etal.TaixingPeople'sHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Taixing,225400

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinicopathological features of adrenal hepatoid adenocarcinoma and its diagnosis and differential diagnosis.MethodsCombined with literature,clinicopathological features of 1 case of adrenal gland carcinoma were observed by HE and immunohistochemical method.ResultsWhole-body PET/CT examination showed the left adrenal gland mass shadow with small nodules surrounding it.The tumor was composed of hepatoid areas.The tumor cells arranged in solid nests,gland-like,sheets and cords,were polygonal and had rich eosinophilic cytoplasm,obvious atypical nuclei and mytoses.Tumor stroma was few and sinusoidal vascularity could be found.Immunohistochemical analysis,tumor cells Hep-par1,CK,AFP were positive,Syn,CgA,CD56,NSE,CK19,CK7,α-inhibin,A103,PE10,Vim,NapsinA,CD10,CK20 were negative,and CD34 were positive in sinus endothelial cells,ki67 proliferation index was 30 %.ConclusionThe case of hepatic adenocarcinoma in the adrenal glands is rare,it should receive mass resection and chemotherapy in accordance with the principles of treatment of hepatocellular carcinoma,and it is similar to hepatocellular carcinoma in biological behavior and prognosis.

【Key words】Hepatoid adenocarcinoma;Immunohistochemistry;Adrenal

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:194～197)

肝樣腺癌是一種少見的上皮源性惡性腫瘤，是肝外器官或組織中發(fā)生的具有肝細胞癌樣結(jié)構(gòu)和細胞學特征的癌。1970年Bourreille等[1]首次報道血清AFP陽性并伴有肝轉(zhuǎn)移的胃腺癌，并稱之為產(chǎn)生AFP的胃癌。繼而Ishikura等又報道了幾例胃的肝樣腺癌[2-3]，自此，肝樣腺癌引起臨床和病理醫(yī)生的關(guān)注，發(fā)生于其他部位的肝樣腺癌被報道。發(fā)生于腎上腺的肝樣腺癌罕見，本文報道1例，分析其臨床表現(xiàn)、影像學特點、病理形態(tài)及免疫組化染色特點，并復習相關(guān)文獻。

1資料與方法

1.1　臨床資料

患者，男性，53歲。因上腹部飽脹不適伴輕微咳嗽2個月入院，胸片示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤。行全身PET/CT檢查示：左側(cè)腎上腺區(qū)腫塊影，周邊見小結(jié)節(jié)灶，兩肺多發(fā)大小不等FDG代謝異常增高，后腹膜淋巴結(jié)FDG代謝升高。腫瘤指標：AFP 31353.0 ng/ml，CFYRA 211 5.02 ng/ml。行左腎上腺穿刺活檢，病理檢查示(左腎上腺活檢)：低分化癌，腎上腺原發(fā)可能性小，肺部鱗癌可能性較大。采用TP方案(紫杉醇與順鉑)化療，1個周期后復查AFP 34399.00 ng/ml，2個周期后復查 AFP 49165.00 ng/ml。復查胸腹部CT及MRI，病情較前進展，但未發(fā)現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移，繼續(xù)化療效果可能不佳，建議手術(shù)切除腫塊以明確診斷及減瘤，患者家屬拒絕，并請上級醫(yī)院會診，建議改GP方案(吉西他濱與順鉑)化療，1個周期后復查AFP上升至134720.00 ng/ml。再次入院后與患者家屬協(xié)商行選擇性左腎上腺腫瘤供血動脈栓塞術(shù)，介入治療后AFP降至85966.00 ng/ml，并待患者病情穩(wěn)定及全身狀況許可下行左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后復查AFP 67451.00 ng/ml。術(shù)中見左側(cè)腎臟內(nèi)上方腹主動脈外側(cè)有一巨大腫瘤,大小約15 cm×12 cm×10 cm,包膜完整,表面血管怒張，與左腎上極致密粘連。

1.2　方法

標本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，連續(xù)切片4 μm厚，分別行HE及免疫組化染色。免疫組化采用EnVision plus二步法，所用抗體Syn、CK19、CgA、CK7、CD34、Ki67、CD56均購自南京泉暉(電子)有限公司。CK、Hep-par1、AFP、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、NSE、CD10和CK20檢測結(jié)果由上級醫(yī)院提供。

2結(jié)果

2.1　巨檢

腫塊大體呈結(jié)節(jié)狀，呈灰黃灰白色，大小為13 cm×10 cm×8 cm，切面灰白、灰黃伴出血。

2.2　鏡檢

病理形態(tài)特點似肝細胞性肝癌樣或惡性嗜絡(luò)細胞瘤：腫瘤細胞排列成巢狀、片狀和梁索狀，其間有豐富的血竇，可見大片壞死區(qū)。腫瘤細胞體積大，異型性明顯，呈卵圓形或多邊形，胞質(zhì)豐富、嗜酸、界清，核大而不規(guī)則，偏于一側(cè)，核膜厚，核染色質(zhì)粗顆粒狀，可見1～2個核仁，核分裂像易見，部分區(qū)域可見核大深染的怪異瘤細胞。

2.3　免疫組化結(jié)果

腫瘤細胞Hep-par1(+)、CK(+)、AFP(+)、ki67(30%+)，CD34血竇內(nèi)皮陽性，CK19、Syn、CgA、NSE、CD56、CK7、α-inhibin、A103、PE10、Vim、NapsinA、CD10、CK20均陰性。病理診斷：(左側(cè)腎上腺)肝樣腺癌。

3討論

3.1　組織起源和臨床特征

肝樣腺癌好發(fā)于胃，中老年男性多見，其他部位如肺、膀胱、膽囊等也有報道[4-7]，但均比較少。關(guān)于其組織發(fā)生，Ishikura[2]認為：胚胎發(fā)育期，肝、胃、食管、膽囊、胰腺和肺等器管同屬內(nèi)胚層，均從原始前腸衍化而來，由于分化中腫瘤細胞發(fā)生癌基因失常而導致這些組織器官的某些腫瘤向肝細胞分化，并產(chǎn)生AFP。Motoyama等[8]認為可能是源于肝細胞化生。Sinard[9]認為可能是腫瘤組織內(nèi)原始多潛能細胞向另一方面(肝細胞)分化的結(jié)果。王燕等[10]認為與彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)(diffuse neruoendocrine system,DNS)似乎有關(guān)，位于胃組織中的、具有肝細胞特性的、具有多向分化潛能的DNS細胞，在腫瘤多階段、多步驟的演變過程中發(fā)生惡變，并表達出胚胎細胞多向分化特點。我們的觀點與Sinard相同，認為該腫瘤的發(fā)生可能是體內(nèi)基因突變導致多潛能干細胞失分化向肝樣細胞分化引起，這似乎可以解釋內(nèi)胚層及內(nèi)胚層以外(如腎、膀胱、子宮內(nèi)膜、卵巢等)發(fā)生的肝樣腺癌，但具體原因及機制還有待進一步研究。發(fā)生于腎上腺HAC非常罕見，至目前為止，筆者所能查到國內(nèi)外文獻報道共4例[11-13]，加上本例共5例，腎上腺為非原始前腸衍化的器官，腎上腺髓質(zhì)屬于彌散性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，我們推測其產(chǎn)生可能是原發(fā)腫瘤內(nèi)存在的原始多潛能干細胞向肝細胞分化的結(jié)果，不除外是由DNS細胞分化而來。

HAC好發(fā)于中老年患者，臨床癥狀不典型，易被患者及家屬忽視而延誤治療。HAC常伴有AFP升高及易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?？赡苁怯捎诟螛酉侔┠[瘤細胞易于侵犯周圍血管,產(chǎn)生的AFP可以抑制機體免疫功能，產(chǎn)生的α1-AT、α1-ACT可以抑制正常淋巴細胞與植物血凝素反應，破壞某些抗腫瘤活性物質(zhì)，使其更具侵襲性，易轉(zhuǎn)移。此外，HAC腫瘤細胞巢間常見豐富小血管，細胞內(nèi)外見PAS陽性均質(zhì)透明小體，這些特征也高度提示轉(zhuǎn)移可能。許多HAC患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期。本例患者就診時僅表現(xiàn)為輕微咳嗽和上腹飽脹，癥狀不明顯且不典型，但腎上腺腫塊已比較大，雙肺也已是多發(fā)病灶，AFP 高達31353.0ng/ml，化療后AFP不降反升，最高時高達134720.00 ng/ml，腎上腺腫瘤介入及切除術(shù)后AFP有均所降低，但仍維持在較高水平，患者已處于晚期。這與劉茜等[10]報道的發(fā)生在腎上腺HAC術(shù)后13個月仍未發(fā)生肺轉(zhuǎn)移不一樣，可能與他們的病例發(fā)現(xiàn)相對比較早，處理比較及時有關(guān)。

肝樣腺癌影像學表現(xiàn)不典型，B超下表現(xiàn)為實質(zhì)性回聲或伴低回聲或?qū)嵸|(zhì)性兼囊性包塊，CT表現(xiàn)為不規(guī)則團塊影，密度不均，增強CT表現(xiàn)為不均勻強化或中等強度強化，MRI表現(xiàn)為軟組織腫塊，呈中等不均勻強化。PET/CT表現(xiàn)為腫塊及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)放射性攝取增高，呈FDG高代謝[14]。本例影像學胸片提示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤。后行PET-CT檢查，顯示左側(cè)腎上腺區(qū)腫塊影，周邊見小結(jié)節(jié)灶，兩肺多發(fā)大小不等FDG代謝異常增高，腹膜后淋巴結(jié)FDG代謝增高，提示腫瘤已轉(zhuǎn)移，這與患者血清AFP異常增高相符。

3.2　診斷及鑒別診斷

肝樣腺癌的診斷是以形態(tài)學特征為依據(jù)，診斷關(guān)鍵是看到肝細胞癌樣分化區(qū)，而產(chǎn)生AFP是其重要特征，不是診斷必備要素。因為一些胃癌產(chǎn)生AFP但并不具有肝樣分化區(qū)。文獻報道HAC形態(tài)與肝細胞肝癌相似，腫瘤細胞具有明顯肝樣分化，體積大，形態(tài)不規(guī)則，多邊形或卵圓形，呈梁索狀或巢狀排列，有豐富的血竇，細胞質(zhì)紅染呈細顆粒狀，或透明，核大，不規(guī)則，偏于一側(cè)，核分裂象易見，核仁明顯。部分區(qū)域可見怪異核和多核瘤巨細胞。除肝樣癌區(qū)域外，還可見不同程度分化的腺癌區(qū)域，兩者相互移行。局部區(qū)域尚可見到細胞內(nèi)外嗜伊紅PAS陽性的透明小球、細胞內(nèi)膽汁及其間的小膽管。電鏡下癌細胞不規(guī)則形，核切跡明顯，常染色質(zhì)豐富，核仁大而明顯，胞質(zhì)中有豐富的線粒體。還可以觀察到肝細胞癌的典型特征，如胞質(zhì)內(nèi)膽汁、肝糖原及向心性環(huán)層小體及細胞間毛細膽管等[15]。本例光鏡下形態(tài)與之相似，細胞異型性明顯，核分裂多見，細胞外可見嗜伊紅小球但未見腺癌區(qū)域、細胞內(nèi)膽汁及小膽管。部分地區(qū)呈實體片狀并出現(xiàn)大塊壞死，這也可能與本例術(shù)前接受介入治療有關(guān)。

如果患者血清AFP增高，組織學可見肝細胞分化，同時免疫組化癌細胞AFP標記陽性，診斷肝樣腺癌問題不大。但少數(shù)患者雖組織學有典型的肝細胞癌分化區(qū)域，但AFP不表達，根據(jù)肝樣腺癌的定義，也應該診斷為肝樣腺癌[16]，這時免疫組化可幫助我們診斷。AFP被認為是肝細胞癌最有效的標記物，Hep-Par1是近年來廣泛使用的標記肝細胞來源或肝細胞分化腫瘤的特異性抗體，敏感性和特異性均比較高[17]，Hep-Par1和AFP聯(lián)合應用，可以更加明確判斷肝細胞來源或肝細胞分化的腫瘤。本例腫瘤細胞AFP和Hep-par1均呈呈陽性表達。另外，類血竇的毛細血管是肝細胞癌的一個特征，正常肝臟血竇內(nèi)皮細胞常CD34標記陰性，而在肝細胞癌中CD34會沿血竇內(nèi)皮細胞呈彌漫陽性表達[18]。本例CD34標記顯示腫瘤細胞巢間血竇內(nèi)皮細胞彌漫陽性，與肝細胞癌表達形式一致。本例患者術(shù)前術(shù)后本院及上級醫(yī)院影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，原發(fā)性肝細胞性肝癌轉(zhuǎn)移的可能性排除，結(jié)合病理組織學及免疫組化標記，考慮為左側(cè)腎上腺肝樣腺癌。

本例腫瘤位于腎上腺，初次診斷考慮為惡性嗜鉻細胞瘤，后經(jīng)免疫組化、專家會診并結(jié)合臨床特征考慮為肝樣腺癌。結(jié)合本例，我們認為需要與之鑒別的有：①腎上腺嗜鉻細胞瘤：本例腫瘤呈梁索狀或巢狀排列，有豐富的血竇，發(fā)生在腎上腺，極易誤診為嗜鉻細胞瘤，免疫組化NSE、CgA、CD56和Syn均為陰性，AFP持續(xù)高水平表達，因此，可以排除。②轉(zhuǎn)移性肝細胞癌：本例患者雖然乙肝病毒檢查陽性，但無肝硬化，術(shù)前術(shù)后B超、CT、PET-CT等影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)肝腫塊，因此不考慮肝細胞癌腎上腺轉(zhuǎn)移。③腎上腺轉(zhuǎn)移性肝樣腺癌：肝樣腺癌最常見于胃、胰腺、腸及肺等臟器，易發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移。本例就診時發(fā)現(xiàn)雙肺多個病灶，身體其他臟器除腎上腺外均未見病灶，免疫組化PE10、NapsinA、Vim、CD10、CK20、CK7、CK19均未表達，腎上腺病灶較大且單一，術(shù)后標本示腫瘤包膜相對比較完整。因此，考慮腎上腺原發(fā)可能性大，肺部可能為轉(zhuǎn)移。④腎上腺皮質(zhì)腺癌：腎上腺皮質(zhì)腺癌多表達α-inhibin、A103，而本例兩者均未表達，因此排除。

3.3　治療與預后

肝樣腺癌的治療以手術(shù)為主，結(jié)合化療及放射治療。腫瘤切除后，AFP大多降至正常范圍，若腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，則再次升高，因此，可以通過復查AFP來監(jiān)測腫瘤是否復發(fā)和轉(zhuǎn)移。目前該腫瘤尚無標準的化療方案。Lucas等[19]對一例發(fā)生在后腹膜的肝樣腺癌用FOLFOX方案進行手術(shù)后輔助化療，患者生存期超過3年。本例患者采用TP,GP方案化療，結(jié)果顯示療效不佳，腫瘤指標不降反而持續(xù)上升。經(jīng)介入治療和腫塊切除后，AFP下降明顯，但可能由于肺上病灶仍持續(xù)分泌AFP，AFP仍高于正常水平。肝樣腺癌預后同肝細胞癌預后相近，常早期發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)時多已是中、晚期，預后較普通腺癌差。本例患者與文獻報道相符，發(fā)現(xiàn)時雙肺多發(fā)病灶，處于晚期。該患者手術(shù)治療后又予以奧沙利鉑聯(lián)合希羅達治療，效果欠佳，發(fā)現(xiàn)該病七個多月時發(fā)生顱腦、骨多處轉(zhuǎn)移，患者身體狀況不佳，家屬放棄治療。

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(編輯：吳小紅)

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(收稿日期2014-07-08修回日期 2014-09-01)

中圖分類號：R736.6

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0194-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.012

通訊作者：朱正龍