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        大數(shù)據(jù)分析:利用R語(yǔ)言對(duì)乳腺癌HER-2免疫組化進(jìn)行質(zhì)量控制

        2020-07-18 06:22:48湯永飛胡繼昌黃亞冰袁靜萍
        關(guān)鍵詞:失控浸潤(rùn)性免疫組化

        湯永飛,胡繼昌,黃亞冰,袁靜萍

        R語(yǔ)言作為一種開(kāi)源的統(tǒng)計(jì)分析語(yǔ)言,其提供了豐富的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和字符串處理功能,將其運(yùn)用于病理科的臨床信息分析,將幫助我們更好的服務(wù)臨床。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用R語(yǔ)言可對(duì)乳腺癌中HER-2免疫組化染色進(jìn)行質(zhì)量控制,以便進(jìn)一步提高病理診斷準(zhǔn)確率。

        1 材料與方法

        1.1 研究對(duì)象收集武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科2015年6月~2018年3月臨床病理信息庫(kù)中行HER-2免疫組化或FISH檢測(cè)的所有乳腺癌病例。合計(jì)1 192例乳腺癌HER-2免疫組化檢測(cè)結(jié)果與977例FISH檢測(cè)結(jié)果,其中857例同時(shí)進(jìn)行了免疫組化和FISH檢測(cè),有24例HER-2(2+)缺少FISH檢測(cè)記錄。由于857例乳腺癌標(biāo)本均進(jìn)行FISH的全檢測(cè)模式,因此入組病例并不具有特定的選擇性。

        1.2 檢測(cè)方法及判讀標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌HER-2免疫組化檢測(cè)采用羅氏公司BenchMark GX全自動(dòng)免疫組化染色系統(tǒng),一抗、二抗、DAB顯色系統(tǒng)均由羅氏公司提供。乳腺癌HER-2的FISH檢測(cè)采用安必平公司HER-2探針。判讀標(biāo)準(zhǔn)采用中國(guó)乳腺癌檢測(cè)指南(2013版)。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及過(guò)程病理科的檢測(cè)報(bào)告含有大量的文本信息,如何將這些文本信息提取出來(lái),便于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析一直是個(gè)問(wèn)題。文本提取是將文本信息中的所需要的信息進(jìn)行提取。R語(yǔ)言的stringr包為我們進(jìn)行文本提取提供了巨大的幫助。

        下面簡(jiǎn)單介紹本實(shí)驗(yàn)使用R語(yǔ)言進(jìn)行文本提取的一個(gè)例子(圖1)。

        圖1 乳腺癌HER-2 FISH檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)

        (1)首先保證Execl表中每例患者的信息一一對(duì)應(yīng)。

        library(stringr)

        library(dplyr)

        fish1=read.csv(“C:UsersasusDesktopfish1.3.csv”)

        fish6<-fish1[“診斷意見(jiàn)”]

        %>%unlist()%>%substr(1,13)%>%str_split(“”)%>%unlist()%>%grep(pattern=“HER-2基因”,value=T)

        ......

        用上述的方法即可提取出文本所需的字符串。

        (2)對(duì)提取的信息進(jìn)行基本的數(shù)據(jù)分析。

        (3)找出異常點(diǎn):

        ①異常點(diǎn)1<-subset(HER4,her12==“0”& Freq>=“3”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為0,出現(xiàn)的頻數(shù)≥3

        ②異常點(diǎn)2<-subset(HER4,her12==“3+”& Freq>=“3”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,出現(xiàn)的頻數(shù)≥3

        ③異常點(diǎn)3<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺黏液癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺黏液癌

        ④異常點(diǎn)4<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺浸潤(rùn)性小葉癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺浸潤(rùn)性小葉癌

        ⑤異常點(diǎn)5<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺浸潤(rùn)性小管癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺浸潤(rùn)性小管癌

        ⑥異常點(diǎn)6<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺浸潤(rùn)性篩狀癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺浸潤(rùn)性篩狀癌

        ⑦異常點(diǎn)7<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺化生性癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺浸潤(rùn)性化生性癌

        ⑧異常點(diǎn)8<-subset(HER,her12==“3+”&癌的分型15==“乳腺浸潤(rùn)性髓樣癌”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,乳腺癌的組織學(xué)分型為乳腺浸潤(rùn)性髓樣癌

        ⑨異常點(diǎn)9<-subset(THER30,her12==“0”&fish6==“HER-2基因擴(kuò)增”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為0,F(xiàn)ISH結(jié)果為HER-2基因擴(kuò)增

        ⑩異常點(diǎn)10<-subset(THER30,her12==“1+”&fish6==“HER-2基因擴(kuò)增”)

        #免疫組化HER-2結(jié)果為1+,F(xiàn)ISH結(jié)果為HER-2基因擴(kuò)增

        #免疫組化HER-2結(jié)果為3+,F(xiàn)ISH結(jié)果為HER-2基因無(wú)擴(kuò)增)。

        (4)描述異常點(diǎn):利用ggplot2作圖,將失控的點(diǎn)描繪在圖形上,進(jìn)行可視化處理。本文對(duì)失控風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí):①當(dāng)每日檢查報(bào)告HER-2(0)或HER-2(3+)的頻數(shù)>3時(shí),認(rèn)為當(dāng)日免疫組化HER-2失控的可能性為低風(fēng)險(xiǎn)。②當(dāng)出現(xiàn)病理組織學(xué)與免疫組化不符時(shí),認(rèn)為當(dāng)日免疫組化HER-2失控的可能性為中風(fēng)險(xiǎn)。③當(dāng)出現(xiàn)免疫組化HER-2(0、1+),而FISH檢測(cè)為陽(yáng)性時(shí),認(rèn)為當(dāng)日免疫組化HER-2失控的可能性為高風(fēng)險(xiǎn)。④當(dāng)出現(xiàn)免疫組化HER-2(3+),而FISH檢測(cè)為陰性時(shí),認(rèn)為當(dāng)日免疫組化HER-2失控的可能性為極高風(fēng)險(xiǎn)。

        2 結(jié)果

        2.1 乳腺癌中HER-2分布情況免疫組化檢測(cè)結(jié)果的分布情況:HER-2(0)313例,HER-2(1+)313例,HER-2(2+)234例,HER-2(3+)303例。FISH檢測(cè)結(jié)果的分布情況:HER-2基因無(wú)擴(kuò)增661例,HER-2基因擴(kuò)增295例,HER-2基因擴(kuò)增不確定20例,HER-2基因是否擴(kuò)增存在爭(zhēng)議1例。綜上可得總的HER-2陽(yáng)性率為29.7%,HER-2陰性率為68.7%,HER-2不確定率為1.6%(圖2)。免疫組化HER-2(2+)病例中FISH陽(yáng)性率為21.4%,免疫組化(3+)與FISH的一致率為98%。

        圖2 乳腺癌中總的HER-2分布情況

        2.2 乳腺癌病理組織分型的FISH分布乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌HER-2陽(yáng)性率為30.7%,HER-2陰性率為67.2%,不確定率為2.1%。乳腺導(dǎo)管原位癌+微小浸潤(rùn)的陽(yáng)性率為73.7%,陰性率為26.3%。乳腺浸潤(rùn)性微乳頭癌陽(yáng)性率為53.3%,陰性率為46.7%(圖3)。

        2.3 失控風(fēng)險(xiǎn)與檢測(cè)時(shí)間的關(guān)系基于上述R語(yǔ)言已對(duì)HER-2免疫組化結(jié)果失控風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行高、中、低風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)并結(jié)果系統(tǒng)記錄的報(bào)告時(shí)間,從而得出失控風(fēng)險(xiǎn)與檢測(cè)時(shí)間的關(guān)系圖(圖4)。例如,圖4中相鄰的兩日(2017.12.18、2017.12.19)都出現(xiàn)了可能失控的警示(紅色亮點(diǎn)),提示這幾日可能已失控。在尋找免疫組化HER-2(3+)與乳腺癌組織病理分型異常點(diǎn)的過(guò)程中僅發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性小葉癌存在異常,出現(xiàn)3例HER-2(3+)。

        3 討論

        大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái),使得各行各業(yè)均面臨著巨大的機(jī)遇與挑戰(zhàn),尤其是醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。R語(yǔ)言幫助我們進(jìn)行文本處理,起到事半功倍的作用,同時(shí)還具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和作圖功能,近年來(lái)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的關(guān)注和應(yīng)用,如利用R語(yǔ)言對(duì)門(mén)診用藥進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析指導(dǎo)合理用藥[1]、基于R語(yǔ)言的影像組學(xué)預(yù)測(cè)乳腺癌雌激素受體表達(dá)的情況[2]等。然而,關(guān)于利用R語(yǔ)言對(duì)病理信息進(jìn)行質(zhì)量控制還鮮有報(bào)道。本文運(yùn)用R語(yǔ)言對(duì)HER-2免疫組化染色進(jìn)行質(zhì)量控制,以便進(jìn)一步提高病理診斷準(zhǔn)確率。

        文獻(xiàn)描述HER-2的總陽(yáng)性率為22.3%~38%[3-4]。本組HER-2總的陽(yáng)性率為29.7%,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。乳腺癌HER-2基因擴(kuò)增及其蛋白表達(dá)常出現(xiàn)不一致[5],文獻(xiàn)報(bào)道免疫組化HER-2(3+)與FISH檢測(cè)的一致率為79%~100%[6-7],免疫組化(2+)的FISH檢測(cè)陽(yáng)性率為12%~36%[8-9]。本組免疫組化和FISH檢測(cè)的一致率為98%,陽(yáng)性率為21.4%,與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

        圖3 乳腺癌病理組織分型的FISH分布情況

        圖4 免疫組化失控風(fēng)險(xiǎn)與時(shí)間的關(guān)系

        乳腺癌病理組織分型的FISH分布情況,可以發(fā)現(xiàn)乳腺原位癌+微小浸潤(rùn)的陽(yáng)性率較高,可能是因?yàn)橥橛形⑿〗?rùn)都是高級(jí)原位癌。這些微小浸潤(rùn)可能或多或少保持著高級(jí)原位癌的某些特征,從而導(dǎo)致微小浸潤(rùn)的陽(yáng)性率較高。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性小葉癌有3例HER-2陽(yáng)性,其中1例為多形性浸潤(rùn)性小葉癌,其余為乳腺經(jīng)典型浸潤(rùn)性小葉癌(陰性率為90%)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤(rùn)性微乳頭癌的陽(yáng)性率為53.3%,要高于其它組織亞型的乳腺癌,與趙偉志和葉曉霞[10]報(bào)道的陽(yáng)性率(18.18%)并不一致,但兩項(xiàng)研究的病例都不過(guò)20例,仍需積累大樣本病例進(jìn)一步研究。本組1例乳腺化生性癌免疫組化為HER-2(2+),其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分約占60%,鱗狀細(xì)胞癌成分約占40%,鱗狀細(xì)胞癌部分為點(diǎn)狀擴(kuò)增。乳腺富于淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌有3例FISH檢測(cè)陽(yáng)性,陽(yáng)性率為75%,但病例過(guò)少,尚不能明確該亞型的陽(yáng)性率。

        羅氏公司BenchMark GX全自動(dòng)免疫組化染色儀獨(dú)特的油膜覆蓋技術(shù)有時(shí)候也給我們帶來(lái)困惑。在我們實(shí)際工作中,尤其是夜間運(yùn)行的免疫組化染色,偶爾會(huì)出現(xiàn)全為“陰性”的現(xiàn)象。因此我們?cè)谫|(zhì)控中設(shè)置當(dāng)日的免疫組化結(jié)果出現(xiàn)3個(gè)(0),或3個(gè)(3+)時(shí)考慮存在失控的低風(fēng)險(xiǎn),需檢查對(duì)應(yīng)設(shè)備的運(yùn)行日志排除失控。

        乳腺癌病理組織分型中乳腺小葉癌、乳腺篩狀癌、乳腺小管癌、乳腺髓樣癌等,90%以上的HER-2為陰性。因此將這些特殊的乳腺癌分型可用于免疫組化的質(zhì)控,當(dāng)出現(xiàn)HER-2陽(yáng)性時(shí),提示免疫組化可能出現(xiàn)了失控中風(fēng)險(xiǎn)。

        文獻(xiàn)報(bào)道免疫組化HER-2(0),F(xiàn)ISH檢測(cè)陽(yáng)性率為4.1%;免疫組化HER-2(1+),F(xiàn)ISH檢測(cè)陽(yáng)性率為7.4%[9]??梢?jiàn)免疫組化HER-2(0、1+),而FISH檢測(cè)陽(yáng)性出現(xiàn)的可能性很低,可用于質(zhì)量控制。當(dāng)出現(xiàn)免疫組化HER-2(0、1+),F(xiàn)ISH檢測(cè)為陽(yáng)性的情況,提示免疫組化可能失控的風(fēng)險(xiǎn)高。

        當(dāng)出現(xiàn)免疫組化染色HER-2(3+),而FISH檢測(cè)為陰性時(shí),可能造成醫(yī)療事故,導(dǎo)致患者錯(cuò)誤的治療。故提示免疫組化可能失控的風(fēng)險(xiǎn)極高。此時(shí)應(yīng)檢查內(nèi)對(duì)照的情況,如無(wú)內(nèi)對(duì)照,正常乳腺腺體出現(xiàn)強(qiáng)的免疫組化HER-2(3+)同樣提示免疫組化染色過(guò)強(qiáng),已經(jīng)失控。若相鄰的兩日都出現(xiàn)了可能失控的警示,提示這幾日可能已失控,在實(shí)際工作中設(shè)備的故障和新抗體的試用容易出現(xiàn),需要進(jìn)一步排除。

        總之,我們運(yùn)用R語(yǔ)言,從免疫組化總的陽(yáng)性率,免疫組化HER-2(2+)的FISH檢測(cè),免疫組化與乳腺癌的組織病理分析,免疫組化與FISH檢測(cè)的一致性四個(gè)方面對(duì)免疫組化染色進(jìn)行質(zhì)量控制,尋找可能的失控點(diǎn),以便查找原因,杜絕失控。

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