王芳

[摘 要] 目的：觀察丁苯酞對急性腦梗死患者血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的影響及臨床療效。方法：將60例急性腦梗死患者隨機(jī)分為丁苯酞治療組和對照組，每組各30例。兩組患者均給予抗血小板藥、改善血循環(huán)藥物以及神經(jīng)營養(yǎng)藥等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊0.2g口服，每日3次，對照組給予維生素E膠囊0.1g口服，每日3次，14d為一療程。觀察指標(biāo)兩組患者發(fā)病第1d、3d、7d、14d時血清VEGF濃度；記錄入院時和治療14d腦梗死灶體積，應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS ）對患者進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度評分；綜合評價兩種治療方法臨床療效，監(jiān)測用藥后不良反應(yīng)。結(jié)果：（1）兩組患者血清 VEGF水平發(fā)病后各時間點(diǎn)較正常值明顯增高，發(fā)病第7 d 時明顯高于第3 d 和第14 d （P<0.01），治療組各時間點(diǎn)血清 VEGF 水平明顯高于對照組 （P<0.01）；（2）治療14d后，治療組平均腦梗死灶體積較對照組減小更為明顯 （P<0.01），14d后治療組MHSS評分雖優(yōu)于對照組，但兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；（3）治療組總有效率為93.33%，對照組為80.00%，兩組療效比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.879，P<0.05），未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：丁苯酞能提高急性腦梗死后血清VEGF表達(dá)水平，促進(jìn)新生血管形成，提高臨床療效。

[關(guān)鍵詞] 急性腦梗死；丁苯酞；血管內(nèi)皮生長因子

中圖分類號：R743.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5200（2015）02-042-03

DOI：10.11876/mimt201502015

急性腦梗死是由于腦動脈管腔在短期內(nèi)出現(xiàn)狹窄和閉塞，導(dǎo)致腦組織因缺血缺氧而變性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的急性腦血管疾病。大量臨床研究證實，在腦梗死急性期及時準(zhǔn)確治療可以防止疾病進(jìn)展，促使神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后[1]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前認(rèn)為作用最強(qiáng)的促血管生成因子，對新生血管形成起著重要調(diào)控作用[2]。有研究證實，丁苯酞對急性腦梗死損傷有保護(hù)作用[3，4]。因此，筆者在文獻(xiàn)研究基礎(chǔ)上，觀察丁苯酞對急性腦梗死患者血清VEGF表達(dá)影響及臨床療效，以期為苯酞治療急性腦梗死提供更多依據(jù)。

1 一般資料與分組

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

所有入選患者診斷均符合第四屆全國腦血管會議修訂腦血管疾病標(biāo)準(zhǔn)[5]，均經(jīng)頭顱CT或MRI證實。排除有出血性疾病者，發(fā)病前2周內(nèi)有大手術(shù)和頭部外傷史、腫瘤、嚴(yán)重感染和慢性心、肝、腎臟病史者。本次觀察得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或患者家屬知情同意。

1.2 病例選擇及分組

選取2010年11月至2012年12月就診于我院急診及神經(jīng)內(nèi)科，發(fā)病時間不超過24h急性腦梗死患者60例。其中男36例，女24例，年齡50～85歲，平均（68.0±11.3）歲，其中腦干梗死10例，基底節(jié)梗死26例， 腦葉梗死21例，小腦梗死3例。根據(jù)Pullicin公式[6]計算梗死灶體積，將其分為大（>10 cm3）、中（5～10 cm3）、?。?lt;5cm3）三種類型，其中大型梗死灶15例，中型梗死灶24例，小型梗死灶21例。按隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組與對照組，每組各30例。兩組患者性別、年齡、梗死面積、NIHSS評分等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具可比性。

2 方法

2.1 治療方法

兩組患者均給予抗血小板聚集、他汀類藥、改善血循環(huán)藥物以及神經(jīng)營養(yǎng)藥等常規(guī)治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊（石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020009）0.2g口服，每日3次，對照組給予維生素 E膠囊0.1g口服，每日3次，14d為一療程。腦水腫明顯者給予甘露醇降低顱內(nèi)壓，合并感染者加用抗生素。

2.2 觀察指標(biāo)

⑴采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）動態(tài)測定兩組患者發(fā)病第1d、3d、7d、14d時血清VEGF濃度；⑵記錄入院時和治療14d腦梗死灶體積，應(yīng)用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS ）對患者進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損程度評分；⑶綜合評價兩種治療方法臨床療效，監(jiān)測用藥后肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂等檢查及治療后不良反應(yīng)。

2.3 標(biāo)本收集及處理

清晨空腹各采血2mL，靜置在試管中30min， 以3000 r/min離心15min，收集血清，-80℃低溫冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）定量測定血清VEGF含量。試劑盒由美國TPI Inc公司，ESL808酶標(biāo)儀由美國Bio-tek公司生產(chǎn)。

2.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)中華神經(jīng)科學(xué)會、中華神經(jīng)外科學(xué)會制訂《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效評定[7]。包括⑴基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；⑵顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；⑶進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%～45%；（4）無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少不足17%；（5）惡化：神經(jīng)功能缺失評分增加18%以上或死亡?；救?顯著進(jìn)步率+進(jìn)步率=總有效率。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本雙側(cè)t檢驗，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者血清VEGF濃度變化情況

發(fā)病后第1d、3d、7d、14d，兩組患者血清 VEGF濃度較正常值明顯增高，發(fā)病第7 d 明顯高于第1d、3d 和14 d；兩組患者梗死后第1d血清VEGF濃度比較，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后第3d、7d、14d，治療組患者血清VEGF濃度明顯高于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），結(jié)果見表1。

3.2 兩組患者梗死灶體積和NIHSS評分比較

兩組患者梗死后1d梗死灶體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后均有所減小，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但治療組患者治療14d后梗死灶體積較對照組減小更為明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；兩組患者治療后NIHSS評分較治療前均有所降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），且治療14d治療組NIHS評分要優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)果見表2。

3.3 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率為93.33%，對照組為80.00%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.879，P<0.05）。結(jié)果見表3。

3.4 不良反應(yīng)

用藥期間兩組患者未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)及出血傾向；兩組治療前后肝腎功能、血脂等均未發(fā)生顯著變化。

4 討論

腦梗死后局部腦組織釋放炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生大量自由基是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷重要原因，其中包括血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF）損傷[8-9]。VEGF 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中作用主要通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生、移動和抑制其凋亡，促進(jìn)新生血管形成，調(diào)整血管滲透性。在生理狀態(tài)下VEGF表達(dá)水平較低，在病理狀態(tài)下，如腦缺血后，通過激活VEGF/VEGFR受體系統(tǒng)，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等VEGF高表達(dá)，從而促進(jìn)腦缺血后新生血管生成及側(cè)支循環(huán)建立，保護(hù)神經(jīng)元，減輕缺血性腦組織損傷[10-11]。本研究結(jié)果顯示，VEGF 變化隨著病程呈動態(tài)變化過程。在急性梗死后第7d患者血清VEGF濃度最高，梗死后14d有所下降，但仍高于正常值，表現(xiàn)為動態(tài)增高過程。說明VEGF表達(dá)受正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，在腦梗死急性期，腦血流減少、腦組織缺氧等因素能迅速上調(diào) VEGF 表達(dá)，提高未成熟神經(jīng)元存活率，促進(jìn)新生腦血管形成，隨著側(cè)支循環(huán)建立，病情好轉(zhuǎn)，腦血供得到改善，VEGF 產(chǎn)生逐漸減少。

丁苯酞是我國從芹菜籽中提取左旋芹菜甲素消旋體， 是治療急性腦梗死國家一類新藥。研究證實[12]，丁苯酞能改善缺血區(qū)微循環(huán)、增加腦缺血區(qū)血流量、改善能量代謝，作用機(jī)制包括降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI2水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等。本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者給予丁苯酞治療后第3d、7d、14d，治療組患者血清VEGF濃度明顯高于對照組（P<0.01），且治療組在治療后14d平均梗死灶體積較對照組明顯減?。≒<0.01）；治療14d治療組NIHS評分、總有效率要優(yōu)于對照組。提示在腦梗死超早期及急性期用丁苯酞治療作用機(jī)制可能還包括通過促進(jìn)腦梗死后VEGF表達(dá)，引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、促進(jìn)新生血管形成而起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會.急性缺血性腦卒中患者處理建議（1998年）.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志[J].1998，15（5）：259-261.

[2] 童小文，朱建.醒腦靜注射液治療急性重型腦梗死療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志，2011，9（8）：943-944.

[3] 吳學(xué)良，劉特炯，陳勛，等.尤瑞克林、丁苯酞和阿司匹林聯(lián)合治療急性腦梗死臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（23）：50-52.

[4] 尹春麗，王耀伍，李永秋.丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死臨床療效及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（2）：142-145.

[5] 中華神經(jīng)科學(xué)會.各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，9（6）：376-381.

[6] Pullicino P， Neleun RF， hendall BE，et al. Small deep infarcts diagnosed on computed tomography [J]. Neurology1980，30（10）：1090-1096.

[7] 中華神經(jīng)科學(xué)會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：381-383.

[8] M?RG?RITESCU O，PIRICI D，M?RG?RITESCU C.Vegf expression in human brain tissue after acute ischemic stroke.[J].Rom J Morphol Embryol，2011，52（4）：1283-1292.

[9] Jun Yan，Judith M. Greer，Pamela A. McCombe.Prolonged elevation of cytokine levels after human acute ischaemic stroke with evidence of individual variability[J].J Neuroimmunol，2012，246（1-2）：78-84.

[10] Zhenggang Z， Michael C.Vaecnlar Enduthelial Gruwth Factur and Angiopoietins in Focal Cerebral Ischemia[J]. Elevier Science lnc，2002，（12）：62-66.

[11] HANSEN T M，MOSS A J，BRINDLE N P J.Vascular endothelial growth factor and angiopoietins in neurovascular regeneration and protection following stroke.[J].Curr Neurovasc Res，2008，5（4）：236-245.

[12] 鄢學(xué)芬，詹瑾，黃葉寧，等.丁苯酞藥理作用與臨床評價[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，17（17）：1498-1500.