楊芳 周斌 楊迪

【摘 要】本文主要分析了觀察應(yīng)急檢驗的相關(guān)內(nèi)容，主要討論了觀察應(yīng)急檢驗在藥品安全管理和安全事件中的應(yīng)用，同時，分析了觀察應(yīng)急檢驗在藥品安全中應(yīng)用的具體方法。

【關(guān)鍵詞】觀察應(yīng)急檢驗；藥品安全事件；應(yīng)用

【中圖分類號】R96 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1004-7484（2014）06-3562-01

1 前言

觀察應(yīng)急檢驗在藥品的安全事件管理中非常重要，這是提高藥品使用安全性，提高醫(yī)療衛(wèi)生質(zhì)量和安全水平的重要途徑，因此，分析觀察應(yīng)急檢驗在藥品安全管理中的應(yīng)用非常有必要。

2 開展應(yīng)急檢測的技術(shù)要求

2.1 人員

在最高管理層的領(lǐng)導(dǎo)下，抽調(diào)各專業(yè)的技術(shù)骨干，組成應(yīng)急檢驗小組。固定專人負(fù)責(zé)每一類項目的檢測。同時，工作流程中各環(huán)節(jié)都應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，包括受理登記、標(biāo)準(zhǔn)管理、檢驗、校對審核、報告簽發(fā)等環(huán)節(jié)，以保證應(yīng)急檢驗的順利進(jìn)行。對于重大事件應(yīng)成立技術(shù)攻關(guān)小組。

2.2 儀器設(shè)備

根據(jù)檢測項目的需要，配備相應(yīng)的儀器設(shè)備，由于應(yīng)急檢驗往往會涉及常規(guī)項目外的非標(biāo)檢驗，所以儀器的配置在常規(guī)檢驗設(shè)備的基礎(chǔ)上應(yīng)進(jìn)一步提高。

2.3 檢驗項目的確定

對于保障性檢驗，可以按照監(jiān)管部門的計劃執(zhí)行；對于藥害事件、食物中毒事件、投訴等突發(fā)事件，檢測的項目往往不確定。這就要求檢測機構(gòu)與外部監(jiān)管處置部門形成暢通的聯(lián)系方式，充分了解危害性質(zhì)，獲得提示性信息，從而確定檢驗的切入點，確定檢驗指標(biāo)。

2.4 檢驗方法的確定

2.4.1 檢驗/評價依據(jù)的確定

一般情況下，應(yīng)具體按照表1的順序選取檢驗/評價標(biāo)準(zhǔn)。

表1應(yīng)急檢驗/評價依據(jù)的確定順序

2.4.2 檢驗方法的適用性驗證

對于實驗室首次使用的檢驗方法，無論是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)還是非標(biāo)方法，必須對其進(jìn)行充分的驗證，保證該方法在實驗室的開展穩(wěn)定、可靠。檢驗標(biāo)準(zhǔn)確定后，必要時應(yīng)建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SoP），以便統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一方法、統(tǒng)一水平。對于自建方法的驗證，除了必須進(jìn)行準(zhǔn)確度、精密度、線性、回收率等試驗外，還應(yīng)選擇對照品比對試驗、方法比較試驗、模擬樣品試驗、實驗室間比對等手段做進(jìn)一步驗證。

2.4.3 制定合理的質(zhì)量控制方案

為保證檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，質(zhì)量控制應(yīng)體現(xiàn)在每一個檢測項目之中，并將質(zhì)量控制方案在SOP中明確下來，便于技術(shù)人員執(zhí)行。

考慮到不同檢測方法的特點，質(zhì)控方式可以采用質(zhì)控趨勢圖、關(guān)鍵處理步驟設(shè)置回收率、質(zhì)控樣品與待測樣品同時平行操作、定間隔批次回測標(biāo)準(zhǔn)液、定間隔批次增加回收率等等，具體方式可視項目而定。

3 觀察應(yīng)急檢驗在藥品急性毒性檢驗中的應(yīng)用

近年來藥害事件的頻繁發(fā)生，亟需建立相應(yīng)的應(yīng)急檢驗研究方法。與常規(guī)檢驗不同的是，應(yīng)急檢驗需要探尋藥品事件發(fā)生的質(zhì)量原因。所需檢驗項目和參考標(biāo)準(zhǔn)也與常規(guī)檢驗存在較大差異（可允許應(yīng)用經(jīng)過驗證的非標(biāo)準(zhǔn)方法或補充檢驗方法）。由于導(dǎo)致藥害事件的原因復(fù)雜多樣，因而應(yīng)急檢驗除應(yīng)包括常規(guī)檢驗的全部項目外，還應(yīng)有輔料、微生物指標(biāo)以及是否添加其他物質(zhì)、有毒有害物質(zhì)等探索性檢測的內(nèi)容。但由于抽樣的可疑藥品數(shù)量相對較少，甚至難于符合常規(guī)檢驗的最低量，如何對盡量少的可疑樣品進(jìn)行探索性研究，快速甄別藥品的急性毒性情況，已成為藥品應(yīng)急檢驗工作者面臨的新課題。

藥害事件除了伴隨患者產(chǎn)生各種不良反應(yīng)外，出現(xiàn)死亡的個案也不在少數(shù).因而迅速查明樣品的急性毒性情況是十分必要的，在我們所經(jīng)歷的“清開靈事件”、“香丹事件”、“肝素鈉事件”的應(yīng)急處理中，急性毒性試驗均發(fā)揮了重要的作用。具體來說是堅持循證科學(xué)思維，以臨床出現(xiàn)的各臟器急性毒性癥狀為中心，從排查動物整體毒性開始，開展對比試驗，尋找可能產(chǎn)生整體毒性的質(zhì)量根源，進(jìn)而還原分析，不斷縮小排查范圍，直至找到最終的毒性物質(zhì)。

在急性毒性試驗中，根據(jù)受試樣品的性質(zhì)以及預(yù)試驗結(jié)果確定采用最大耐受量測定還是半數(shù)致死量測定。由于該方法具有直觀、靶向性強的特點，在藥害事件的應(yīng)急處理中往往充當(dāng)先鋒作用.與一般情況下進(jìn)行的急性毒性試驗有所不同。由于藥害事件的迅速發(fā)生，需要進(jìn)行快速應(yīng)對，結(jié)合“動物死亡時間多在3d內(nèi)”的一般規(guī)律.應(yīng)在給藥后采用觀察動物3d.且進(jìn)行不同廠家同產(chǎn)品之間的急性毒性試驗對比，得出所懷疑的樣品其毒性遠(yuǎn)大于其他廠家樣品的結(jié)論。從而啟動進(jìn)一步應(yīng)急處理的程序。為藥害事件的快速處理奠定良好的基礎(chǔ)，實踐證明可取得良好成效。

4 運用科學(xué)檢驗理念指導(dǎo)“問題藥品”檢驗方法創(chuàng)新

檢驗人員運用科學(xué)檢驗理念指導(dǎo)“問題藥品”檢驗方法創(chuàng)新，堅持正確的思維路徑，制定慎密的排查方案，研究設(shè)計試驗項目與同品種不同生產(chǎn)廠家的樣品進(jìn)行對比實驗，對“問題藥品”進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)擴展檢驗。首先采用專屬性更高的高效液相色譜法對主成份進(jìn)行確定，結(jié)果顯示主成份兩樣品含量基本一致。在原標(biāo)準(zhǔn)單點紫外鑒別的基礎(chǔ)上，擴展為對兩樣品進(jìn)行全波段紫外掃描鑒別，結(jié)果出現(xiàn)差異，齊二藥產(chǎn)品在235nm波長處有一明顯吸收峰，提示兩樣品生產(chǎn)工藝或處方有差異——問題初見端倪。針對臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行動物實驗研究，經(jīng)急性毒性預(yù)試驗結(jié)果顯示，齊二藥產(chǎn)品毒性較對比樣品大，由此將檢驗人員的目光聚焦到輔料上。經(jīng)多方收集信息，查找可能引起腎毒性的輔料。經(jīng)對亮菌甲素注射液中五種輔料（丙二醇、聚乙二醇400、聚山梨酯80、硫脲、枸櫞酸）的檢驗排查，結(jié)果查明在235nm處的吸收峰是聚山梨酯80和硫脲所致。查閱中外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)聚乙二醇400（PEG400）有腎毒性的報道，該輔料在圜外已不用于注射劑。隨即對PEG400進(jìn)行急性毒性試驗，試驗結(jié)果PEG400并未發(fā)現(xiàn)有直接毒性。對綜合信息進(jìn)行分析推測，有可能是輔料在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)引起腎毒性。順藤摸瓜，對PEG400在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行分析，PEG400在處方中含量高達(dá)30%，國內(nèi)外藥典均要求對PEG400中的雜質(zhì)成分二甘醇的含量進(jìn)行控制。美國在2O世紀(jì)3O年代發(fā)生的“磺胺酏事件”的罪魁禍?zhǔn)拙褪嵌蚀肌＜床捎脷庀嗌V法測定二甘醇含量，檢出二甘醇含量高達(dá)30%，同時用紅外光譜法定性檢測二甘醇，證實齊二藥產(chǎn)品中含有二甘醇，而對照樣品中不含有二甘醇。二甘醇作為PEG400的雜質(zhì)不可能有如此高的含量，而處方中丙二醇的含量正好是30%，故推斷是否用二甘醇取代了丙二醇，目標(biāo)進(jìn)一步明確。經(jīng)檢測樣品中丙二醇的含量，發(fā)現(xiàn)齊二藥產(chǎn)品中不含丙二醇，而對照樣品中含有丙二醇，但不含二甘醇。事實真相浮出水面——齊二藥用二甘醇代替了丙二醇，解決了“如何檢驗”的問題。

5 結(jié)束語

總而言之，觀察應(yīng)急檢驗是當(dāng)前提高我國醫(yī)療藥品安全性的一個有效的方法，在醫(yī)療事業(yè)不斷進(jìn)步的同時，觀察應(yīng)急檢驗應(yīng)當(dāng)被更加廣泛的利用，提高應(yīng)用的效果。

參考文獻(xiàn)

[1] 李德全.論建立我國藥品應(yīng)急檢驗制度和程序的必要性與設(shè)想[J].首都醫(yī)藥，2012，17：55.

[2] 張強.醫(yī)療器械應(yīng)急檢驗在行政監(jiān)管中的作用[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，13： 188- 189.

[3] 李瑾翡，黎旸，徐勤.藥品應(yīng)急檢驗中肝毒性判斷指標(biāo)的研究[J].華西藥學(xué)雜志，2010，05：553-554.