糜屈+第五永長

[摘要] 目的 探討鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療中、重度阿爾茨海默病（AD） 的臨床療效及安全性。 方法 將86例AD 患者隨機分為鹽酸美金剛聯(lián)合多奈哌齊組（實驗組）和多奈哌齊組（對照組），在治療前、治療后24周末分別利用簡易智能狀態(tài)檢查（MMSE）評分量表、AD評估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、日常生活能力（ADL）量表和神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）評估。 結(jié)果 實驗組和對照組在治療前后ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01），實驗組的NPI評分變化高于對照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 實驗組和對照組對AD認(rèn)知功能均有改善，但前者對NPI的改善更明顯，兩組治療均具有良好的安全性。

[關(guān)鍵詞] 鹽酸美金剛；多奈哌齊；阿爾茨海默病

[中圖分類號] R749.16[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）18-0042-03

Clinical research of memantine and donepezil on the treatment of moderate and severe Alzheimers disease

MI Qu1 DIWU Yongchang2

1.Department of Psychiatry，the Third People's Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2. Brain Department，Clinical Medical College of Traditional Chinese Medicine，Shanxi University of Chinese Medicine，Xian712046，China

[Abstract] Objective To discuss the effects and security of memantine and donepezil in the treatment of moderate to severe Alzheimers disease（AD）. Methods Eighty-six AD patients were randomly divided into two groups， the observation group was treated by memantine and donepezil， while the control group was treated by donepezil. The mini-mental state examination（MMSE）， ADAS-cog， ADL， NPI were used to evaluate the clinical effects before and after treatment 24 weeks. Results The scores of ADAS-cog，ADL，NPI and MMSE were great significant（P<0.01） in two groups before and after the treatment， the changes of NPI scores in the observation group were significantly higher than in control group （P<0.05），but the adverse reaction of two groups had no significantly difference（P>0.05）. Conclusion Both of the two groups have clinical effect on treatment of AD，but memantine and donepezil is better efficacy than donepezil in NPI， and they are all safe.

[Key words] Memantine； Donepezil； Alzheimer′s disease

阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD） 是目前最常見的老年期癡呆疾病，現(xiàn)已成為國際上嚴(yán)重威脅老年人群生命健康的主要疾病之一[1，2]。癡呆的精神行為癥狀（BPSD）決定患者及其照料者的生活質(zhì)量，是照料者的主要應(yīng)激來源，已成為目前癡呆患者住院的主要原因[3，4]。目前為止，膽堿脂酶抑制劑（ACHEI）已被成功用于治療AD ，而其中多奈哌齊已被證實具有較好的臨床療效[5]。鹽酸美金剛為N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑（NMDA），近年來已成為抗AD一線用藥[6]，被廣泛用于治療AD ，目前認(rèn)為它能夠一定程度上改善AD患者的日常生活能力及運動功能[7]。本研究采用隨機對照的方法觀察單用鹽酸多奈哌齊與鹽酸多奈哌齊聯(lián)用鹽酸美金剛治療中、重度AD的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月～2012年6月我院住院患者 86例，其中男32例，女54例，平均年齡（76.22±4.22）歲，隨機分為兩組， 各43例。24周后研究組脫落1例；對照組脫落1例，研究組男14例，女29 例，平均年齡（74.0±6.7） 歲，文化（6.5±4.6）年，ADAS-cog（41.2±7.9）分，ADL（40.8±5.8）分，NPI（10.6±3.7）分，MMSE（10.7±2.8）。對照組男19 例，女24例，平均年齡（74.3±6.7） 歲，文化（7.4±5.0）年，ADAS-cog （41.7±8.2）分，ADL（41.1±7.6）分，NPI（12.9±5.7）分，MMSE（11.0±2.7）。兩組年齡、性別、文化及基線時ADAS-cog、ADL、NPI、MMSE評分均無顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～80周歲；②符合美國精神病學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版（DSM-Ⅳ R）的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時符合美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所AD和相關(guān)疾病學(xué)會（NINCDS-ADRDA）制定的可能或很可能AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③簡易智能量表（MMSE）評分≤15分；④Hachinski缺血量表（HIS）評分≤4分；⑤出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙和日常生活能力下降至少6個月；⑥患者（本人或家屬、監(jiān)護(hù)人等照料者）自愿參加本試驗，并同時簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除AD以外的其他癡呆性疾病。②明顯抑郁癥患者。③有嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙及癲癇等不穩(wěn)定性疾病。④對鹽酸多奈哌齊及鹽酸美金剛過敏者。

1.3 方法

鹽酸多奈哌齊〔商品名：安理申，衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)〕由日本衛(wèi)材制藥有限公司提供，5 mg/片。鹽酸美金剛（商品名：易倍申，丹麥靈北藥廠生產(chǎn)）由丹麥靈北制藥有限公司提供，10 mg/片，用藥時間為24周。研究組起始劑量為鹽酸多奈哌齊5mg/d和鹽酸美金剛5 mg/d，4周后將鹽酸多奈哌齊加至10 mg/d，鹽酸美金剛加至10 mg/d，一直保持該劑量至觀察結(jié)束。對照組起始劑量為鹽酸多奈哌齊5 mg/d，4周后加量至10 mg/d，一直保持該劑量至觀察結(jié)束。每日劑量均為1次服用。觀察期間不合用其他促智藥。

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語言、定向、視空間、理解和操作能力等12個項目，可有效評估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時間定向力、地點定向力、瞬時記憶、計算力和注意力、短時記憶、語言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項，其評分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動能力，共20項，其評分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說明患者生活能力越好。NPI量表評價患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運動行為、睡眠和飲食等12項，分?jǐn)?shù)越高說明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評定。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評分均下降，而NPI、MMSE評分均上升，提示采用藥物治療對AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來說ADAS-cog、ADL研究組分值比對照組低，NPI、MMSE研究組分值比對照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點NPI評分變化的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。研究組的NPI評分變化高于對照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評價

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對照組為25.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對AD 治療的療效相對較好且副作用較小，與相關(guān)報道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過上述機制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運動功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國精神病學(xué)會（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評價均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時兩者的藥代動力學(xué)參數(shù)均無明顯改變，說明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢。近幾年國內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類的膽堿酯酶抑制劑常見胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問題。

本文通過ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評分的方式，對鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評分兩者均無顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）評分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-03-17）

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語言、定向、視空間、理解和操作能力等12個項目，可有效評估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時間定向力、地點定向力、瞬時記憶、計算力和注意力、短時記憶、語言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項，其評分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動能力，共20項，其評分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說明患者生活能力越好。NPI量表評價患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運動行為、睡眠和飲食等12項，分?jǐn)?shù)越高說明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評定。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評分均下降，而NPI、MMSE評分均上升，提示采用藥物治療對AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來說ADAS-cog、ADL研究組分值比對照組低，NPI、MMSE研究組分值比對照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點NPI評分變化的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。研究組的NPI評分變化高于對照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評價

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對照組為25.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對AD 治療的療效相對較好且副作用較小，與相關(guān)報道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過上述機制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運動功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國精神病學(xué)會（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評價均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時兩者的藥代動力學(xué)參數(shù)均無明顯改變，說明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢。近幾年國內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類的膽堿酯酶抑制劑常見胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問題。

本文通過ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評分的方式，對鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評分兩者均無顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）評分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-03-17）

1.4 療效指標(biāo)

主要療效指標(biāo)為AD評估量表-認(rèn)知部分（ADAS-cog）、簡易智能量表（MMSE）和日常生活能力（ADL）量表，次要療效指標(biāo)為神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）[8]。ADAS-cog量表用于評定患者認(rèn)知功能，主要包括記憶、注意、語言、定向、視空間、理解和操作能力等12個項目，可有效評估患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度，其評分范圍為0～75分，分?jǐn)?shù)越低說明認(rèn)知功能越好。MMSE量表亦用于判定患者的認(rèn)知功能，主要包括時間定向力、地點定向力、瞬時記憶、計算力和注意力、短時記憶、語言和結(jié)構(gòu)等認(rèn)知功能，共30項，其評分范圍為0～30分，分?jǐn)?shù)越高說明患者認(rèn)知功能越好。ADL量表用于判定患者日常生活活動能力，共20項，其評分范圍為20～80分，分?jǐn)?shù)越低說明患者生活能力越好。NPI量表評價患者的精神行為癥狀，主要包括幻覺、妄想、易激惹、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、情緒不穩(wěn)、異常運動行為、睡眠和飲食等12項，分?jǐn)?shù)越高說明患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。在治療前、治療24 周末分別進(jìn)行量表和臨床療效評定。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，多組均數(shù)兩兩比較采用q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評定

表1結(jié)果表明，兩組藥物治療對患者均產(chǎn)生了一定效果，表現(xiàn)為ADAS-cog、ADL評分均下降，而NPI、MMSE評分均上升，提示采用藥物治療對AD均具有一定的治療效果；另從兩組間比較來說ADAS-cog、ADL研究組分值比對照組低，NPI、MMSE研究組分值比對照組均高，且二者比較差異顯著（P<0.001），提示研究組（鹽酸美金剛+多奈哌齊治療）療效可能優(yōu)于對照組（多奈哌齊治療）。組間比較，兩組治療終點NPI評分變化的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。研究組的NPI評分變化高于對照組。兩組間ADAS-cog、ADL、MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

表1 兩組治療前后各量表評分比較（x±s，分）

注：a聯(lián)合鹽酸美金剛組基線與24周比較；b鹽酸多奈哌齊組基線與24周比較

表2 兩組治療后各量表評分變化的比較（x±s，分）

2.2 安全性評價

研究組不良事件發(fā)生率為30.2%，對照組為25.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.231，P=0.087>0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率在正常范圍，二者差異不顯著，提示兩者均可安全用藥，安全性能均達(dá)標(biāo)。見表3。

表3 兩組主要不良事件發(fā)生情況比較

3 討論

鹽酸多奈哌齊是一種高度特異性的藥物[9]，它能夠可逆性地抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶，但對外周系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶幾乎沒有作用[10]。由于鹽酸多奈哌齊對乙酰膽堿酯酶的特異性抑制作用[11]， 大量臨床研究證明其對AD 治療的療效相對較好且副作用較小，與相關(guān)報道一致，目前已作為治療AD 的首選藥物[12]。精神行為癥狀（BPSD）具體發(fā)生機制目前仍未弄清[13]，相關(guān)研究表明興奮性氨基酸（ EAA） 能導(dǎo)致神經(jīng)興奮性中毒死亡[14]，形成類似AD的神經(jīng)元纖維纏結(jié)，而通過阻斷或調(diào)節(jié)谷氨酸受體的某些亞型能使神經(jīng)元免受EAA 的興奮性作用。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)中樞EAA作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）而產(chǎn)生的氨酸興奮性毒性在BPSD 中起重要的作用[15]，因此NMDA 受體拮抗劑可用于臨床治療BPSD。

鹽酸美金剛作為NMDA受體拮抗劑，早期主要用于治療帕金森病和腦器質(zhì)性疾病[15]，近年來已被廣泛用于治療AD[16，17]，目前其治療BPSD 的可能機制如下：①抑制腦內(nèi)Aβ蛋白的生成及其毒性作用；②降低腦脊液中磷酸化Tau 蛋白的濃度；③能夠調(diào)整中樞神經(jīng)遞質(zhì)的平衡；④增加邊緣皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的濃度。鹽酸美金剛能夠通過上述機制發(fā)揮作用，從而改善癡呆患者的日常生活能力和運動功能，其有效性亦得到大量臨床研究的證明。

美國精神病學(xué)會（APA）在AD診療指南中指出：聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChEI可讓患者更有效獲益，研究顯示兩者聯(lián)合應(yīng)用有相互增效的作用。Gauthier等進(jìn)行的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中，觀察了鹽酸多奈哌齊與鹽酸美金剛在治療中重度AD中聯(lián)用的效果。共有404例MMSE評分在5～14分中、重度AD患者參加，在鹽酸多奈哌齊治療方案中分別加入鹽酸美金剛或安慰劑，其中鹽酸美金剛的用量由5 mg 逐漸增加到20 mg/d，結(jié)果24周后聯(lián)合鹽酸美金剛治療組患者的認(rèn)知程度、行為能力、日常生活能力和總體評價均比單用鹽酸多奈哌齊有顯著改善，聯(lián)用時兩者的藥代動力學(xué)參數(shù)均無明顯改變，說明兩者聯(lián)用在治療中重度AD上有一定優(yōu)勢。近幾年國內(nèi)外臨床研究顯示，鹽酸美金剛安全且耐受性好，但鹽酸多奈哌齊類的膽堿酯酶抑制劑常見胃腸道不良反應(yīng)，二者聯(lián)用副作用是否加劇也是必須考察的問題。

本文通過ADAS-cog、ADL和NPI及MMSE量表評分的方式，對鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對比單用多奈哌齊組在中、重度阿爾茨默病的療效進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示ADAS-cog、ADL、MMSE量表評分兩者均無顯著差異（P>0.05）， 但治療后的聯(lián)用藥物組在神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）評分（5.9±2.8）分低于單用多奈哌齊組的（10.7±2.1）分，提示鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對阿爾茨默病精神改善方面可能優(yōu)于單用組；另外根據(jù)不良反應(yīng)結(jié)果，兩組藥物均不良反應(yīng)較少，且差異不顯著（P>0.05），提示藥物聯(lián)用后副作用方面仍然未有較大的改變，副作用較少，可以安全使用。

綜上，鹽酸美金剛聯(lián)用多奈哌齊對中、重度阿爾茨海默病療效優(yōu)于單用多奈哌齊組，且毒副作用較少，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-03-17）