閔煒+王海萍+潘觀根

[摘要] 目的 優(yōu)選卡比多巴合成過(guò)程中脫甲基反應(yīng)的工藝條件，確定最佳的生產(chǎn)工藝。 方法 以甲基多巴為原料經(jīng)甲基化、酰胺化，再經(jīng)降解、脫甲基得到卡比多巴。在最后一步脫甲基反應(yīng)中，采用四因素三水平的正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以卡比多巴收得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選其工藝條件。 結(jié)果 確定的脫甲基最優(yōu)工藝條件是加入10倍量的濃鹽酸，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h。結(jié)論 優(yōu)選出的工藝條件操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)合理、便于控制，為工業(yè)化生產(chǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 卡比多巴；合成工藝；正交設(shè)計(jì)

[中圖分類號(hào)] R971+.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2014）18-0058-02

Optimization of technological conditions for synthesis of carbidopa

MIN Wei1 WANG Haiping2 PAN Guangen2

1.Department of Pharmacy，Yuhang Hospital Affiliated Hangzhou Normal University School of Medicine，Hangzhou 311100，China； 2.Hangzhou Tiancheng Pharmaceutical Co.，Ltd，Hangzhou 311231，China

[Abstract] Objective Optimization the demethylation reaction conditions in the process of synthesizing carbidopa， to determine the optimal production process. Methods With methyldopa as raw material， by methylation，amidation，followed degradation，demethylation，and then to obtain carbidopa. In the last step of demethylation reaction，with carbidopa yield as the evaluation index，using four factors and three levels orthogonal design，to optimize the process conditions. Results The optimal process conditions for demethylation that is to add 10-fold amount of 36%（g/mL） hydrochloric acid， and the reaction is remained for 3.5 hours. Conclusion The optimum process is simple，economical，reasonable and convenient for controlling. This study provide experimental basis for industrial production.

[Key words] Carbidopa；Synthesis process；Orthogonal design

卡比多巴（Caibidopa），化學(xué)名為（S）-α-甲基-α-肼基-3，4-二羥基苯丙酸一水合物，在臨床上作為抗震顫麻痹藥，其與左旋多巴制成的復(fù)方控釋制劑是治療帕金森病的新一代藥物[1-4]。

卡比多巴的合成方法可以1-（4-羥-3-甲氧基苯）-2丙酮或3-甲基氧基-4-羥基苯甲醛為起始原料，經(jīng)過(guò)不同的反應(yīng)制得[5]。近年來(lái)，有文獻(xiàn)報(bào)道可分別以左旋多巴（L-dopa）、甲基多巴（Methyldopa）及L-α-（3，4-二甲氧芐基）-α-氨基丙腈等為起始原料合成卡比多巴[6-9]。綜合了文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法，本文采用以左旋甲基多巴為起始原料， 經(jīng)甲基化、酰胺化，得到L-α-（3，4-二甲氧基）芐基-α-脲基丙酸（HA），在次氯酸鈉、氫氧化鈉水溶液中，經(jīng)霍夫曼（Hoffrnann）降解得到L-α-（3，4-二甲氧基）芐基-α-肼基丙酸 （ZA，以下簡(jiǎn)稱肼丙酸），再經(jīng)脫甲基得到卡比多巴。在肼丙酸脫甲基過(guò)程中我們采用鹽酸取代傳統(tǒng)的氫溴酸作為反應(yīng)試劑，并采用四因素三水平的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以卡比多巴粗品的收得率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，在實(shí)驗(yàn)室研究基礎(chǔ)上，對(duì)肼丙酸脫甲基過(guò)程中的反應(yīng)條件進(jìn)行考察，進(jìn)行放大中試工藝優(yōu)化。以確定最佳合成工藝。經(jīng)優(yōu)化后的合成工藝其生產(chǎn)成本大為減低（約為氫溴酸法價(jià)格的1/2），三廢排放量也相對(duì)較少，處理措施也比較簡(jiǎn)單（只須加入NaOH中和即可）。合成路線如圖1所示。

圖1 合成線路

1 材料與儀器

肼丙酸來(lái)自杭州天誠(chéng)藥業(yè)有限公司（以自制的甲基多巴為起始原料，經(jīng)甲基化、酰胺化，再經(jīng)霍夫曼降解得到，為同一批醫(yī)藥中間體）；36%（g/mL）濃鹽酸為化工級(jí)，來(lái)自杭州盛利化工有限公司；30%（g/g）氫氧化鈉溶液為化工級(jí)，來(lái)自杭州綠葉化工有限公司；95%乙醇為藥用級(jí)，來(lái)自浙江省食品工業(yè)總公司酒精供應(yīng)站；LC-10AD型高效液相色譜儀， SPD-10A型檢測(cè)器，日本島津公司生產(chǎn)； RD200型十萬(wàn)分之一電子天平，德國(guó)賽多利斯公司生產(chǎn)；卡比多巴對(duì)照品，歐盟進(jìn)口，符合EP標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照品要求；高效液相色譜用的相關(guān)試劑為色譜級(jí)，其他分析用試劑均為AR級(jí)。

2 方法及結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)方法

在20 L搪玻璃反應(yīng)釜中，加入1 000 g肼丙酸及濃鹽酸（按表1規(guī)定的濃度和用量），攪拌使溶， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫至120℃保溫反應(yīng)（反應(yīng)時(shí)間見(jiàn)表1規(guī)定）；減壓蒸餾回收鹽酸；殘留物加入約5 000 mL熱純化水，攪拌溶清后，冷卻至40℃以下，用30%氫氧化鈉溶液調(diào)pH=6.0，冷卻，結(jié)晶，離心，并用95%乙醇洗滌，得到卡比多巴粗品。

2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

選擇鹽酸濃度、鹽酸用量、反應(yīng)時(shí)間作為考察因素， 并設(shè)計(jì)了1個(gè)空白列作為誤差項(xiàng)，每個(gè)因素3個(gè)水平， 采用L9（34）正交表安排試驗(yàn)，記錄卡比多巴粗品重量并測(cè)定其含量。所選因素水平見(jiàn)表1。

表1 因素水平

2.3 含量測(cè)定

按中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅤD高效液相色譜法測(cè)定[10]，定量方法為峰面積外標(biāo)法。色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.7）-乙醇（95：5）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm。理論板數(shù)按卡比多巴峰面積計(jì)算不低于5000。

對(duì)照品溶液的制備：取置60℃鼓風(fēng)烘箱中干燥約4 h的卡比多巴對(duì)照品約0.05 g，精密稱定， 用流動(dòng)相溶液溶解并定容至100 mL，配得含卡比多巴對(duì)照品濃度為0.5 mg/mL的溶液，可適當(dāng)加熱和超聲波溶解，如有必要，可加少量0.1 mol/L鹽酸溶液溶解。

供試品溶液的制備：取供試品約0.10 g，精密稱定，用流動(dòng)相溶液溶解并定容至100 mL。

測(cè)定方法：精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀，測(cè)定， 運(yùn)行時(shí)間為主峰時(shí)間的2~4倍。

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2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對(duì)表2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評(píng)價(jià)指標(biāo)， 經(jīng)極差分析表明各因素的影響次序?yàn)锳>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對(duì)收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對(duì)收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進(jìn)一步對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，可以看出因素A對(duì)合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性影響（P>0.05）。方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果，再?gòu)臉O差分析，R（C1-C2）=1.89遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產(chǎn)效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進(jìn)行生產(chǎn)，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h。按照該條件重復(fù)試驗(yàn)5次，得到的卡比多巴粗品再經(jīng)重結(jié)晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，實(shí)驗(yàn)條件的重現(xiàn)性較好，成品得率也符合預(yù)期。重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應(yīng)商是美國(guó)默克公司，這家超級(jí)跨國(guó)藥業(yè)公司占據(jù)著市場(chǎng)的統(tǒng)治地位，但其詳細(xì)生產(chǎn)工藝未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道。近年來(lái)國(guó)內(nèi)的多家生產(chǎn)廠商憑借技術(shù)創(chuàng)新，解決了多項(xiàng)技術(shù)難題，初步掌握了關(guān)鍵工藝，越來(lái)越體現(xiàn)出市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅可供應(yīng)國(guó)內(nèi)的需求，而且還出口歐盟等國(guó)。我們從2006年開(kāi)始，利用自產(chǎn)的甲基多巴為起始原料，經(jīng)過(guò)兩年多的時(shí)間，制定了一條適合規(guī)?；a(chǎn)的卡比多巴合成路線，并進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化改造，產(chǎn)品投產(chǎn)后生產(chǎn)穩(wěn)定、質(zhì)量可靠。多年來(lái)，雖然整個(gè)合成過(guò)程中的工藝條件在不斷探索和改進(jìn)，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優(yōu)選結(jié)果沿用至今。隨著合成工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，生產(chǎn)成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續(xù)提高，優(yōu)質(zhì)低價(jià)的國(guó)產(chǎn)卡比多巴原料藥一定會(huì)更受市場(chǎng)青睞。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（16）：89.

[2]耿全現(xiàn).卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙的療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聰莉.卡比多巴、左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊(cè)：上卷[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：189-192.

[6]崔建國(guó)，馮瑞，李若華，等.從天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精細(xì)化工，2007，24（4）：387-391.

[7]楊智勇. 卡比多巴合成工藝的研究[J].化學(xué)工程與裝備，2007，（3）：27-31.

[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學(xué)，2012.

[10]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

（收稿日期：2013-10-29）

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2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對(duì)表2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評(píng)價(jià)指標(biāo)， 經(jīng)極差分析表明各因素的影響次序?yàn)锳>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對(duì)收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對(duì)收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進(jìn)一步對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，可以看出因素A對(duì)合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性影響（P>0.05）。方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果，再?gòu)臉O差分析，R（C1-C2）=1.89遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產(chǎn)效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進(jìn)行生產(chǎn)，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h。按照該條件重復(fù)試驗(yàn)5次，得到的卡比多巴粗品再經(jīng)重結(jié)晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，實(shí)驗(yàn)條件的重現(xiàn)性較好，成品得率也符合預(yù)期。重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應(yīng)商是美國(guó)默克公司，這家超級(jí)跨國(guó)藥業(yè)公司占據(jù)著市場(chǎng)的統(tǒng)治地位，但其詳細(xì)生產(chǎn)工藝未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道。近年來(lái)國(guó)內(nèi)的多家生產(chǎn)廠商憑借技術(shù)創(chuàng)新，解決了多項(xiàng)技術(shù)難題，初步掌握了關(guān)鍵工藝，越來(lái)越體現(xiàn)出市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅可供應(yīng)國(guó)內(nèi)的需求，而且還出口歐盟等國(guó)。我們從2006年開(kāi)始，利用自產(chǎn)的甲基多巴為起始原料，經(jīng)過(guò)兩年多的時(shí)間，制定了一條適合規(guī)?；a(chǎn)的卡比多巴合成路線，并進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化改造，產(chǎn)品投產(chǎn)后生產(chǎn)穩(wěn)定、質(zhì)量可靠。多年來(lái)，雖然整個(gè)合成過(guò)程中的工藝條件在不斷探索和改進(jìn)，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優(yōu)選結(jié)果沿用至今。隨著合成工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，生產(chǎn)成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續(xù)提高，優(yōu)質(zhì)低價(jià)的國(guó)產(chǎn)卡比多巴原料藥一定會(huì)更受市場(chǎng)青睞。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（16）：89.

[2]耿全現(xiàn).卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙的療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聰莉.卡比多巴、左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊(cè)：上卷[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：189-192.

[6]崔建國(guó)，馮瑞，李若華，等.從天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精細(xì)化工，2007，24（4）：387-391.

[7]楊智勇. 卡比多巴合成工藝的研究[J].化學(xué)工程與裝備，2007，（3）：27-31.

[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學(xué)，2012.

[10]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

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2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

對(duì)表2進(jìn)行數(shù)據(jù)處理， 以粗品收得率（重量與含量的乘積）為評(píng)價(jià)指標(biāo)， 經(jīng)極差分析表明各因素的影響次序?yàn)锳>C>B； 因素A（鹽酸濃度）對(duì)收得率影響最大，因素B（鹽酸用量）對(duì)收得率影響最小，直觀判斷最佳的工藝條件組合為A1B3C1。進(jìn)一步對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析，可以看出因素A對(duì)合成收得率有非常顯著的影響（P<0.01），因素B和因素C對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)顯著性影響（P>0.05）。方差分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

表3 方差分析

注：F 0.05（2，2） =19；F 0.01（2，2）=99

根據(jù)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果，再?gòu)臉O差分析，R（C1-C2）=1.89遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于R（C2-C3）=9.61，綜合考慮生產(chǎn)效率因素，我們采用A1B3C2合成工藝條件進(jìn)行生產(chǎn)，即加入10倍量的36%濃鹽酸，反應(yīng)時(shí)間為3.5 h。按照該條件重復(fù)試驗(yàn)5次，得到的卡比多巴粗品再經(jīng)重結(jié)晶、脫色、真空干燥后得到最終成品，其各項(xiàng)指標(biāo)均符合藥典規(guī)定，實(shí)驗(yàn)條件的重現(xiàn)性較好，成品得率也符合預(yù)期。重復(fù)試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 重復(fù)試驗(yàn)結(jié)果

3討論

目前，卡比多巴原料藥的最大供應(yīng)商是美國(guó)默克公司，這家超級(jí)跨國(guó)藥業(yè)公司占據(jù)著市場(chǎng)的統(tǒng)治地位，但其詳細(xì)生產(chǎn)工藝未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道。近年來(lái)國(guó)內(nèi)的多家生產(chǎn)廠商憑借技術(shù)創(chuàng)新，解決了多項(xiàng)技術(shù)難題，初步掌握了關(guān)鍵工藝，越來(lái)越體現(xiàn)出市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，生產(chǎn)的產(chǎn)品不僅可供應(yīng)國(guó)內(nèi)的需求，而且還出口歐盟等國(guó)。我們從2006年開(kāi)始，利用自產(chǎn)的甲基多巴為起始原料，經(jīng)過(guò)兩年多的時(shí)間，制定了一條適合規(guī)?；a(chǎn)的卡比多巴合成路線，并進(jìn)行了產(chǎn)業(yè)化改造，產(chǎn)品投產(chǎn)后生產(chǎn)穩(wěn)定、質(zhì)量可靠。多年來(lái)，雖然整個(gè)合成過(guò)程中的工藝條件在不斷探索和改進(jìn)，但脫甲基的工藝條件一直按照本文的優(yōu)選結(jié)果沿用至今。隨著合成工藝的進(jìn)一步改進(jìn)，生產(chǎn)成本可以隨之降低、成品的收率也能繼續(xù)提高，優(yōu)質(zhì)低價(jià)的國(guó)產(chǎn)卡比多巴原料藥一定會(huì)更受市場(chǎng)青睞。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（16）：89.

[2]耿全現(xiàn).卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙的療效[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16（7）：69-70.

[3]吉聰莉.卡比多巴、左旋多巴控釋片治療帕金森合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2013，8（15）：135-136.

[4]李磊.卡比多巴-左旋多巴控釋片治療帕金森病合并睡眠障礙患者的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，39（10）：2626-2627.

[5]朱寶泉，李安良，楊光中，等.新編藥物合成手冊(cè)：上卷[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003：189-192.

[6]崔建國(guó)，馮瑞，李若華，等.從天然左旋多巴合成卡比多巴[J].精細(xì)化工，2007，24（4）：387-391.

[7]楊智勇. 卡比多巴合成工藝的研究[J].化學(xué)工程與裝備，2007，（3）：27-31.

[8]鐘為慧，江靈波，陳霄，等.卡比多巴的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39（10）：730-732.

[9]賈日紅，卡比多巴的合成工藝研究[D]. 青島科技大學(xué)，2012.

[10]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010，1：附錄29-附錄31.

（收稿日期：2013-10-29）

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