葛曙光+李平+劉娜

【摘要】 目的：探討氟比洛芬酯預(yù)防丙泊酚注射痛的最佳劑量、最佳時間，評價氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液的安全性。方法：采用生理鹽水做對照，比較靜注各組藥物后丙泊酚注射痛的發(fā)生率和嚴重程度。通過注射給藥部位刺激性試驗、全身主動過敏試驗、常規(guī)體外溶血試驗評價各組注射液的安全性。結(jié)果：與靜注生理鹽水相比，0.75、1 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min均能明顯降低注射痛發(fā)生率與嚴重程度，且兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液組和靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min組的注射痛發(fā)生率與嚴重程度無明顯差異，并優(yōu)于靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈1 min組；靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯后立即注射丙泊酚組的注射痛發(fā)生率與嚴重程度最高。各組注射部位沒有充血、出血、腫脹以及壞死等異常；豚鼠未出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀，無一死亡；且均不引起家兔紅細胞溶血或凝聚。結(jié)論：在預(yù)防丙泊酚注射痛中，0.75 mg/kg的氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min即可達到較理想的鎮(zhèn)痛效果；靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液的效果與靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min相當(dāng)，并優(yōu)于靜注0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈1 min，靜注氟比洛芬酯后立即注射丙泊酚的鎮(zhèn)痛效果最差。氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的刺激性、過敏性、溶血性，安全可靠。

【關(guān)鍵詞】 氟比洛芬酯； 丙泊酚； 注射痛； 刺激性； 過敏性； 溶血性

丙泊酚普遍用于麻醉的誘導(dǎo)、維持以及重癥監(jiān)護治療病房危重患者接受機械通氣時的鎮(zhèn)靜等。其最為常見的不良反應(yīng)是注射痛，以局部出現(xiàn)刺激性脹痛與放射性疼痛，手背靜脈組與橈靜脈組較肘正中靜脈組疼痛明顯，發(fā)生率達28%～90%，明顯高于依托咪酯（24%～68%）等麻醉藥，給患者帶來痛苦，產(chǎn)生煩躁、恐懼心理，影響血流動力學(xué)，甚至誘發(fā)潛在危險[1]。所以，預(yù)防丙泊酚注射痛在臨床工作中意義深遠。臨床上考慮采用物理方法或藥物方法減少丙泊酚注射痛[2]。利多卡因最常用，增加利多卡因劑量能有效降低注射痛發(fā)生率，但利多卡因的毒性也隨劑量的增加而增大，具有劑量依賴性和時間依賴性。增加利多卡因劑量可能對合并心臟疾病的患者有一定風(fēng)險，混用利多卡因則有可能引起肺栓塞[3]。芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等人工合成的非衍生物類阿片藥物也可預(yù)防丙泊酚注射痛[4-6]。但存在惡心、嘔吐、呼吸抑制、便秘、耐受、成癮等諸多不良反應(yīng)[7-8]。

近些年來，非甾體類靜脈注射靶向鎮(zhèn)痛藥氟比洛芬酯被用于預(yù)防丙泊酚注射痛。靜脈注射氟比洛芬酯后，血液中的酯酶能將釋放的氟比洛芬酯迅速水解成其活性代謝產(chǎn)物氟比洛芬，氟比洛芬達到炎癥部位后通過抑制前列腺素的生物合成而起到鎮(zhèn)痛作用[9]。氟比洛芬酯能夠防止或者減少因注射丙泊酚引起的疼痛[10]。不影響丙泊酚靶控輸注時的腦電雙頻指數(shù)和麻醉蘇醒且抑制拔管期間嗆咳、心血管應(yīng)激反應(yīng)等各種不良反應(yīng)[11-12]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇210例采用丙泊酚注射液誘導(dǎo)全麻的擇期手術(shù)患者，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡18～70歲。隨機分為A、B、C、D、E、F、G 7組，每組30例。

1.2 主要藥品 氟比洛芬酯注射液（北京泰德制藥股份有限公司）；丙泊酚注射液（西安力邦制藥有限公司）；0.9%氯化鈉注射液（西南藥業(yè)股份有限公司）。

1.3 方法 所有患者均不用術(shù)前藥，入室后暫不吸氧，給予常規(guī)監(jiān)測。采用20 G進口套管針開放非優(yōu)勢手背靜脈作為注藥通道，遠端接乳酸林格氏液，滴注速度為10 mL/（kg·h）。注射試驗藥之前，在患者前臂近心端距靜脈穿刺點10 cm處應(yīng)用一個可充氣止血帶。A組：靜脈注射5 mL生理鹽水，同時采用止血帶阻斷靜脈2 min后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；B組：靜脈注射0.5 mg/kg氟比洛芬酯，同時采用止血帶阻斷靜脈2 min后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；C組：靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯，同時采用止血帶阻斷靜脈2 min后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；D組：靜脈注射1 mg/kg氟比洛芬酯，同時采用止血帶阻斷靜脈2 min后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；E組：靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯，同時采用止血帶阻斷靜脈1 min后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；F組：靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯后立即后注射1.5 mg/kg丙泊酚誘導(dǎo)麻醉；G組：靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液誘導(dǎo)麻醉。丙泊酚注射速度為0.5 mL/s。注射丙泊酚的同時詢問患者感受，觀察患者的表情與肢體動作，直至患者失去知覺、呼之不應(yīng)、睫毛反射消失。記錄患者出現(xiàn)的最高疼痛等級。依據(jù)Ambesh評分標(biāo)準判斷注射痛。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組丙泊酚注射痛發(fā)生率比較 A、B、C、D組丙泊酚注射痛發(fā)生率分別為25例（83.3%）、20例（66.7%）、9例（30.0%）、9例（30.0%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=26.032，P<0.001）。A、C、E、F、G丙泊酚注射痛發(fā)生率分別為25例（83.3%）、9例（30.0%）、17例（56.7%）、21例（70.0%）、10例（33.3%），組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=25.717，P<0.001）。

2.2 各組丙泊酚注射痛發(fā)生率兩兩比較 與A組相比，C、D、E、G組丙泊酚注射痛發(fā)生率均顯著降低，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與B組相比，C組和D組的丙泊酚注射痛發(fā)生率均顯著降低，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與C組相比，E組和F組的丙泊酚注射痛發(fā)生率均顯著升高，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。F組丙泊酚注射痛發(fā)生率也明顯高于G組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=8.076，P=0.009），見表1。

2.3 A、B、C、D組丙泊酚注射痛嚴重程度 各組疼痛程度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=27.848，P=0.001），見表2。

2.4 A、C、E、F、G組丙泊酚注射痛嚴重程度 各組疼痛程度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=26.602，P=0.009），見表3。

2.5 各組丙泊酚注射痛嚴重程度兩兩比較 與A組相比，C、D、G組丙泊酚注射痛嚴重程度均顯著降低，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與B組相比，D組的丙泊酚注射痛嚴重程度顯著降低，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與C組相比，F(xiàn)組的丙泊酚注射痛嚴重程度顯著升高，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。F組丙泊酚注射痛嚴重程度明顯高于G組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=8.324，P=0.040），見表4。

3 安全性評價研究

3.1 實驗動物 豚鼠，體質(zhì)量300～400 g，雌雄各半。家兔，體質(zhì)量2.0～2.8 kg，雌雄各半。所有動物于試驗前至少適應(yīng)環(huán)境1周。

3.2 主要試劑與儀器 氟比洛芬酯注射液（北京泰德制藥股份有限公司），丙泊酚注射液（西安力邦制藥有限公司），0.9%氯化鈉注射液（西南藥業(yè)股份有限公司），牛血清白蛋白（美國Sigma公司），電熱恒溫水浴鍋（北京市長風(fēng)儀器儀表公司），臺式離心機（北京醫(yī)用離心機廠）。

3.3 方法

3.3.1 刺激性試驗 （1）目的：觀察氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液在家兔耳緣靜脈注射過程中對注射局部的影響。（2）劑量選擇：臨床上使用的氟比洛芬酯注射液的劑量多為0.83 mg/kg，丙泊酚注射液的劑量多為2 mg/kg[13]。依據(jù)《人與動物及各類動物間藥物劑量的換算方法》換算，氟比洛芬酯注射液的家兔用藥量為1.91 mg/kg，丙泊酚注射液的家兔用藥量為4.60 mg/kg。（3）分組及給藥：根據(jù)氟比洛芬酯注射液和丙泊酚注射液擬用于臨床應(yīng)用的情況，選擇單次給藥刺激性試驗。0.9%氯化鈉注射液對照組：家兔3只，從耳緣靜脈勻速緩慢注射0.9%氯化鈉注射液；氟比洛芬酯注射液組：家兔3只，從耳緣靜脈勻速緩慢注射1.91 mg/kg氟比洛芬酯注射液；丙泊酚注射液組：家兔3只，從耳緣靜脈勻速緩慢注射4.60 mg/kg丙泊酚注射液；氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液組：家兔3只，從耳緣靜脈勻速緩慢注射1.91 mg/kg氟比洛芬酯注射液與4.60 mg/kg丙泊酚注射液的混合液。（4）觀察指標(biāo)：給藥后48 h對動物及注射部位進行肉眼觀察，觀察是否有血管充血、出血、腫脹、壞死等刺激反應(yīng)癥狀。

3.3.2 過敏性試驗 （1）目的：觀察氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液全身給藥對豚鼠引起的過敏反應(yīng)。（2）劑量選擇：同刺激性試驗。（3）分組及給藥。0.9%氯化鈉注射液對照組：豚鼠6只，于試驗第0、2、4天各腹腔注射0.9%氯化鈉注射液致敏1次，共3次；于試驗第14天和第21天各取3只豚鼠，靜脈注射兩倍致敏劑量的0.9%氯化鈉注射液激發(fā)；牛血清白蛋白對照組：豚鼠6只，于試驗第0、2、4天各腹腔注射5 mg牛血清白蛋白致敏1次，共3次；于試驗第14天和第21天各取3只豚鼠，靜脈注射10 mg牛血清白蛋白激發(fā)；氟比洛芬酯注射液組：豚鼠6只，于試驗第0、2、4天各腹腔注射1.91 mg/kg氟比洛芬酯注射液致敏1次，共3次；于試驗第14天和第21天各取3只豚鼠，靜脈注射3.82 mg/kg氟比洛芬酯注射液激發(fā)；丙泊酚注射液組：豚鼠6只，于試驗第0、2、4天各腹腔注射4.60 mg/kg丙泊酚注射液致敏1次，共3次；于試驗第14天和第21天各取3只豚鼠，靜脈注射9.20 mg/kg丙泊酚注射液激發(fā)；氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液組：豚鼠6只，于試驗第0、2、4天各腹腔注射1.91 mg/kg氟比洛芬酯注射液與4.60 mg/kg丙泊酚注射液的混合液致敏1次，共3次；于試驗第14天和第21天各取3只豚鼠，靜脈注射3.82 mg/kg氟比洛芬酯注射液與9.20 mg/kg丙泊酚注射液的混合液激發(fā)。（4）觀察指標(biāo)：靜脈注射后立刻至0.5 h，詳細觀察每只豚鼠的反應(yīng)，癥狀的出現(xiàn)及消失時間，最長觀察3 h。過敏反應(yīng)癥狀：0-正常；1-躁動；2-豎毛；3-顫抖；4-瘙鼻；5-噴嚏；6-咳嗽；7-呼吸急促；8-排尿；9-排糞；10-流淚；11-呼吸困難；12-哮鳴音；13-紫癜；14-步態(tài)不穩(wěn)；15-跳躍；16-喘息；17-痙攣；18-旋轉(zhuǎn)；19-潮式呼吸；20-死亡。

按表5判斷過敏反應(yīng)發(fā)生程度，計算過敏反應(yīng)發(fā)生率。依據(jù)過敏反應(yīng)發(fā)生率及發(fā)生程度進行綜合評價。

3.3.3 溶血性試驗 （1）目的：觀察氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液對紅細胞有無溶血、部分溶血或凝聚等反應(yīng)。（2）劑量選擇：同刺激性試驗。（3）分組及給藥：0.9%氯化鈉注射液對照組：0.9%氯化鈉注射液；氟比洛芬酯注射液組：氟比洛芬酯注射液原液；丙泊酚注射液組：丙泊酚注射液原液；氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液組：氟比洛芬酯注射液原液與丙泊酚注射液原液的混合液。2%血細胞懸液的制備：取兔血10 mL，置于含玻璃珠的三角燒瓶中振搖10 min，除去纖維蛋白原，使之成脫纖血液。加入約10倍量的0.9%氯化鈉注射液，混勻，以1500 r/min離心15 min，除去上清液，再用0.9%氯化鈉注射液按上述方法洗滌沉淀的紅細胞2～3次，直到上清液不顯紅色。用0.9%氯化鈉注射液將所得紅細胞配制成2%的混懸液，以供試驗用。

取7只潔凈的玻璃試管，進行編號，1～5號管為供試品管，6號管為陰性對照管，7號管為陽性對照管。按照表6所示依次加入2%紅細胞懸液、0.9%氯化鈉注射液或蒸餾水，混勻后，馬上放入（37±0.5）℃的恒溫箱中進行溫育，開始每隔15 min觀察1次，1 h后，每隔1 h觀察1次，觀察4 h，見表6。

（4）觀察指標(biāo)：如果試驗中的溶液呈澄明紅色，試管底沒有細胞殘留或者有少量紅細胞殘留，說明有溶血發(fā)生；如果紅細胞全部下沉，上清液體無色澄明，說明無溶血發(fā)生。如果溶液中有棕紅色或者紅棕色絮狀沉淀，振蕩后不分散，說明有紅細胞凝聚發(fā)生。如果有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可以進一步判定是真凝聚還是假凝聚。如果凝聚物在振蕩試管后又能均勻分散，或者將凝聚物放在載玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴0.9%氯化鈉注射液，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，如果凝聚物不被搖散或者在玻片上不被沖散者為真凝聚。

當(dāng)陰性對照管無溶血和凝聚發(fā)生，陽性對照管有溶血發(fā)生時，如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)不發(fā)生溶血和凝聚，受試物則可注射使用；如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)發(fā)生溶血和/或凝聚，受試物則不宜注射使用。

4 結(jié)果

4.1 刺激性試驗 除注射部位皮膚外觀可見1個點狀結(jié)痂（系注射留下）外，注射部位肉眼觀察未見充血、出血、腫脹以及壞死等異常。

4.2 過敏性試驗 牛血清白蛋白對照組的6只豚鼠均出現(xiàn)不同程度的豎毛、顫抖、打噴嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿排糞、步態(tài)不穩(wěn)、痙攣、旋轉(zhuǎn)等過敏反應(yīng)癥狀，全部死亡。而其他各組的豚鼠未出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀，無一死亡。

4.3 溶血性試驗 氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液的混合液均不引起家兔紅細胞溶血或凝聚。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。但在臨床上，應(yīng)盡量緩慢勻速給藥，盡量避免給對非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、丙泊酚、脂微乳過敏的患者用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 討論

本研究通過平行實驗發(fā)現(xiàn)在預(yù)防丙泊酚注射痛中，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液的效果與靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min相當(dāng)，并優(yōu)于靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈1 min，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯后立即注射丙泊酚的效果最差。原因可能是：氟比洛芬酯選擇性地聚集在血管損傷、手術(shù)切口的部位，會改變藥物在體內(nèi)的分布，進行靶向治療。預(yù)注射的氟比洛芬酯可能受到其后注射的丙泊酚影響，使其在局部血管壁停留時間及藥量有限，而兩者的混合液可增加氟比洛芬酯的局部停留時間，兩者均含脂質(zhì)成分，混用時脂性溶劑增加，丙泊酚水相濃度降低，從而減少注射痛的發(fā)生率。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。

參考文獻

[1]張燕，秦元玲，張迎憲.上肢不同部位丙泊酚靜脈注射疼痛的比較性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（23）：166-168.

[2]彭婭，賈振飛，程剛.丙泊酚及其制劑的研究進展[J].中國藥劑學(xué)雜志，2012，10（1）：17-25.

[3] Fujii Y，Shiga Y. Influence of aging on lidocaine requirements for pain on injection of propofol[J]. Clin Anesth，2006，18（7）：526-529.

[4]張秦，鄭宏.利多卡因與芬太尼用于預(yù)防丙泊酚注射痛的比較性研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，3（6）：714-716.

[5]賴慶利，李秀澤，李衛(wèi)，等.舒芬太尼預(yù)處理對丙泊酚注射痛的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（6）：730-731.

[6]嚴蓉，郭松青.不同劑量瑞芬太尼對老年患者丙泊酚注射痛緩解作用及對血流動力學(xué)影響[J].中華實用診斷與治療雜志，2011，25（2）：184-185.

[7]徐惠芳.阿片類鎮(zhèn)痛藥的臨床應(yīng)用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2001，21（10）：599-602.

[8]馬蘭，裴鋼，向斌，等.阿片類藥物耐受和成癮的分子機制研究[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2002，17（5）：12-13.

[9]卞新榮，趙海芳.氟比洛芬酯脂微球注射液及其臨床應(yīng)用[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2007，21（2）：173-175.

[10]吳方強，陳晶，戴寧，等.氟比洛芬酯注射液在防治丙泊酚注射性疼痛中的臨床應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33（5）：367-368.

[11]王慶利，陳利民，張燕輝，等.氟比洛芬酯對丙泊酚靶控輸注時麻醉深度的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25（12）：1023-1025.

[12]王釗，喻田，張益，等.舒芬太尼和氟比洛芬酯對丙泊酚深度鎮(zhèn)靜下氣管拔管效應(yīng)研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（7）：34-38.

[13]胡友洋，徐瑞好，駱宏，等.氟比洛芬酯丙泊酚混合液預(yù)防丙泊酚注射痛的臨床觀察[J].上海醫(yī)學(xué)，2010，33（4）：339-341.

（收稿日期：2013-12-02） （本文編輯：黃新珍）

（4）觀察指標(biāo)：如果試驗中的溶液呈澄明紅色，試管底沒有細胞殘留或者有少量紅細胞殘留，說明有溶血發(fā)生；如果紅細胞全部下沉，上清液體無色澄明，說明無溶血發(fā)生。如果溶液中有棕紅色或者紅棕色絮狀沉淀，振蕩后不分散，說明有紅細胞凝聚發(fā)生。如果有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可以進一步判定是真凝聚還是假凝聚。如果凝聚物在振蕩試管后又能均勻分散，或者將凝聚物放在載玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴0.9%氯化鈉注射液，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，如果凝聚物不被搖散或者在玻片上不被沖散者為真凝聚。

當(dāng)陰性對照管無溶血和凝聚發(fā)生，陽性對照管有溶血發(fā)生時，如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)不發(fā)生溶血和凝聚，受試物則可注射使用；如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)發(fā)生溶血和/或凝聚，受試物則不宜注射使用。

4 結(jié)果

4.1 刺激性試驗 除注射部位皮膚外觀可見1個點狀結(jié)痂（系注射留下）外，注射部位肉眼觀察未見充血、出血、腫脹以及壞死等異常。

4.2 過敏性試驗 牛血清白蛋白對照組的6只豚鼠均出現(xiàn)不同程度的豎毛、顫抖、打噴嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿排糞、步態(tài)不穩(wěn)、痙攣、旋轉(zhuǎn)等過敏反應(yīng)癥狀，全部死亡。而其他各組的豚鼠未出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀，無一死亡。

4.3 溶血性試驗 氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液的混合液均不引起家兔紅細胞溶血或凝聚。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。但在臨床上，應(yīng)盡量緩慢勻速給藥，盡量避免給對非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、丙泊酚、脂微乳過敏的患者用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 討論

本研究通過平行實驗發(fā)現(xiàn)在預(yù)防丙泊酚注射痛中，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液的效果與靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min相當(dāng)，并優(yōu)于靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈1 min，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯后立即注射丙泊酚的效果最差。原因可能是：氟比洛芬酯選擇性地聚集在血管損傷、手術(shù)切口的部位，會改變藥物在體內(nèi)的分布，進行靶向治療。預(yù)注射的氟比洛芬酯可能受到其后注射的丙泊酚影響，使其在局部血管壁停留時間及藥量有限，而兩者的混合液可增加氟比洛芬酯的局部停留時間，兩者均含脂質(zhì)成分，混用時脂性溶劑增加，丙泊酚水相濃度降低，從而減少注射痛的發(fā)生率。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。

參考文獻

[1]張燕，秦元玲，張迎憲.上肢不同部位丙泊酚靜脈注射疼痛的比較性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（23）：166-168.

[2]彭婭，賈振飛，程剛.丙泊酚及其制劑的研究進展[J].中國藥劑學(xué)雜志，2012，10（1）：17-25.

[3] Fujii Y，Shiga Y. Influence of aging on lidocaine requirements for pain on injection of propofol[J]. Clin Anesth，2006，18（7）：526-529.

[4]張秦，鄭宏.利多卡因與芬太尼用于預(yù)防丙泊酚注射痛的比較性研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，3（6）：714-716.

[5]賴慶利，李秀澤，李衛(wèi)，等.舒芬太尼預(yù)處理對丙泊酚注射痛的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（6）：730-731.

[6]嚴蓉，郭松青.不同劑量瑞芬太尼對老年患者丙泊酚注射痛緩解作用及對血流動力學(xué)影響[J].中華實用診斷與治療雜志，2011，25（2）：184-185.

[7]徐惠芳.阿片類鎮(zhèn)痛藥的臨床應(yīng)用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2001，21（10）：599-602.

[8]馬蘭，裴鋼，向斌，等.阿片類藥物耐受和成癮的分子機制研究[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2002，17（5）：12-13.

[9]卞新榮，趙海芳.氟比洛芬酯脂微球注射液及其臨床應(yīng)用[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2007，21（2）：173-175.

[10]吳方強，陳晶，戴寧，等.氟比洛芬酯注射液在防治丙泊酚注射性疼痛中的臨床應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33（5）：367-368.

[11]王慶利，陳利民，張燕輝，等.氟比洛芬酯對丙泊酚靶控輸注時麻醉深度的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25（12）：1023-1025.

[12]王釗，喻田，張益，等.舒芬太尼和氟比洛芬酯對丙泊酚深度鎮(zhèn)靜下氣管拔管效應(yīng)研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（7）：34-38.

[13]胡友洋，徐瑞好，駱宏，等.氟比洛芬酯丙泊酚混合液預(yù)防丙泊酚注射痛的臨床觀察[J].上海醫(yī)學(xué)，2010，33（4）：339-341.

（收稿日期：2013-12-02） （本文編輯：黃新珍）

（4）觀察指標(biāo)：如果試驗中的溶液呈澄明紅色，試管底沒有細胞殘留或者有少量紅細胞殘留，說明有溶血發(fā)生；如果紅細胞全部下沉，上清液體無色澄明，說明無溶血發(fā)生。如果溶液中有棕紅色或者紅棕色絮狀沉淀，振蕩后不分散，說明有紅細胞凝聚發(fā)生。如果有紅細胞凝聚的現(xiàn)象，可以進一步判定是真凝聚還是假凝聚。如果凝聚物在振蕩試管后又能均勻分散，或者將凝聚物放在載玻片上，在蓋玻片邊緣滴加2滴0.9%氯化鈉注射液，在顯微鏡下觀察，凝聚紅細胞能被沖散者為假凝聚，如果凝聚物不被搖散或者在玻片上不被沖散者為真凝聚。

當(dāng)陰性對照管無溶血和凝聚發(fā)生，陽性對照管有溶血發(fā)生時，如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)不發(fā)生溶血和凝聚，受試物則可注射使用；如果受試物管中的溶液在4 h內(nèi)發(fā)生溶血和/或凝聚，受試物則不宜注射使用。

4 結(jié)果

4.1 刺激性試驗 除注射部位皮膚外觀可見1個點狀結(jié)痂（系注射留下）外，注射部位肉眼觀察未見充血、出血、腫脹以及壞死等異常。

4.2 過敏性試驗 牛血清白蛋白對照組的6只豚鼠均出現(xiàn)不同程度的豎毛、顫抖、打噴嚏、咳嗽、呼吸急促、排尿排糞、步態(tài)不穩(wěn)、痙攣、旋轉(zhuǎn)等過敏反應(yīng)癥狀，全部死亡。而其他各組的豚鼠未出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀，無一死亡。

4.3 溶血性試驗 氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液的混合液均不引起家兔紅細胞溶血或凝聚。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。但在臨床上，應(yīng)盡量緩慢勻速給藥，盡量避免給對非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥、丙泊酚、脂微乳過敏的患者用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 討論

本研究通過平行實驗發(fā)現(xiàn)在預(yù)防丙泊酚注射痛中，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯與1.5 mg/kg丙泊酚的混合液的效果與靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈2 min相當(dāng)，并優(yōu)于靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯+止血帶阻斷靜脈1 min，靜脈注射0.75 mg/kg氟比洛芬酯后立即注射丙泊酚的效果最差。原因可能是：氟比洛芬酯選擇性地聚集在血管損傷、手術(shù)切口的部位，會改變藥物在體內(nèi)的分布，進行靶向治療。預(yù)注射的氟比洛芬酯可能受到其后注射的丙泊酚影響，使其在局部血管壁停留時間及藥量有限，而兩者的混合液可增加氟比洛芬酯的局部停留時間，兩者均含脂質(zhì)成分，混用時脂性溶劑增加，丙泊酚水相濃度降低，從而減少注射痛的發(fā)生率。

安全性評價結(jié)果顯示氟比洛芬酯注射液、丙泊酚注射液以及氟比洛芬酯注射液復(fù)合丙泊酚注射液無明顯的血管刺激性、過敏反應(yīng)、體外溶血作用，表明其安全可靠。

參考文獻

[1]張燕，秦元玲，張迎憲.上肢不同部位丙泊酚靜脈注射疼痛的比較性研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2012，9（23）：166-168.

[2]彭婭，賈振飛，程剛.丙泊酚及其制劑的研究進展[J].中國藥劑學(xué)雜志，2012，10（1）：17-25.

[3] Fujii Y，Shiga Y. Influence of aging on lidocaine requirements for pain on injection of propofol[J]. Clin Anesth，2006，18（7）：526-529.

[4]張秦，鄭宏.利多卡因與芬太尼用于預(yù)防丙泊酚注射痛的比較性研究[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，3（6）：714-716.

[5]賴慶利，李秀澤，李衛(wèi)，等.舒芬太尼預(yù)處理對丙泊酚注射痛的影響[J].四川醫(yī)學(xué)，2008，29（6）：730-731.

[6]嚴蓉，郭松青.不同劑量瑞芬太尼對老年患者丙泊酚注射痛緩解作用及對血流動力學(xué)影響[J].中華實用診斷與治療雜志，2011，25（2）：184-185.

[7]徐惠芳.阿片類鎮(zhèn)痛藥的臨床應(yīng)用[J].中華麻醉學(xué)雜志，2001，21（10）：599-602.

[8]馬蘭，裴鋼，向斌，等.阿片類藥物耐受和成癮的分子機制研究[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報，2002，17（5）：12-13.

[9]卞新榮，趙海芳.氟比洛芬酯脂微球注射液及其臨床應(yīng)用[J].實用腫瘤學(xué)雜志，2007，21（2）：173-175.

[10]吳方強，陳晶，戴寧，等.氟比洛芬酯注射液在防治丙泊酚注射性疼痛中的臨床應(yīng)用[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33（5）：367-368.

[11]王慶利，陳利民，張燕輝，等.氟比洛芬酯對丙泊酚靶控輸注時麻醉深度的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25（12）：1023-1025.

[12]王釗，喻田，張益，等.舒芬太尼和氟比洛芬酯對丙泊酚深度鎮(zhèn)靜下氣管拔管效應(yīng)研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2012，22（7）：34-38.

[13]胡友洋，徐瑞好，駱宏，等.氟比洛芬酯丙泊酚混合液預(yù)防丙泊酚注射痛的臨床觀察[J].上海醫(yī)學(xué)，2010，33（4）：339-341.

（收稿日期：2013-12-02） （本文編輯：黃新珍）