王 銘

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥

王 銘

（建平縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經(jīng)遞質(zhì)；抑郁癥

抑郁癥是一種情緒、睡眠、食欲、體能、動機、興趣、思考力均普遍紊亂的情感性精神疾患。是一種不典型的神經(jīng)癥。抑郁癥診斷尚不能基于軀體檢查（如血清化學(xué)、器官成像、組織切片病理等），而很大程度上只能依靠癥狀進行診斷。抑郁癥可循環(huán)反復(fù)發(fā)作，如不治療多數(shù)患者一生中會有多次周期，且隨病程發(fā)展更頻繁和（或）更加重。重度患者出現(xiàn)自殺念頭，且10 %～15 %實施自殺。研究表明抑郁癥發(fā)生40 %～50 %的風(fēng)險來自基因，這使抑郁癥成為高度遺傳性疾病。但是目前對于抑郁癥狀特異風(fēng)險基因仍不明。此外，抑郁癥發(fā)生中的非基因因素也很重要，即環(huán)境和心理應(yīng)激，情感傷害、病毒感染等，甚至在腦發(fā)育過程中某些隨機改變等也是抑郁癥的原因之一。抑郁癥發(fā)生還與許多疾病有關(guān)，如內(nèi)分泌紊亂、膠原性血管病、帕金森病、腦外傷、特定癌癥、哮喘、糖尿病、腦卒中等。因此，抑郁癥常被描述為應(yīng)激相關(guān)疾病。但應(yīng)激本身并不足以導(dǎo)致抑郁癥，大部分人在出現(xiàn)嚴重應(yīng)激體驗后并不出現(xiàn)抑郁癥。因此抑郁癥是易感基因和環(huán)境因素（應(yīng)激等）相互作用的結(jié)果。近10年來，抗抑郁藥的細胞內(nèi)信號通路調(diào)節(jié)機制（尤其是藥物共同作用機制）得到了極大的關(guān)注并取得了長足發(fā)展，為深入認識抑郁癥的發(fā)生及新型抗抑郁藥的研究展示了誘人前景，本文擬從非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥方面加以探討，為臨床研究提供參考。

1 谷氨酸與抑郁癥

谷氨酸是腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在腦組織的含量很高。早在20世紀80年代中期，“興奮性神經(jīng)元毒性假說”就已經(jīng)被提出，即興奮性氨基酸（主要指谷氨酸）過度刺激和釋放，過度激活NMDA受體，最終引起神經(jīng)元損傷、死亡。早老性癡呆、缺血性腦損傷、癲癇等神經(jīng)退行性疾病與興奮性神經(jīng)元毒性密切相關(guān)。事實上，抑郁癥或慢性應(yīng)激狀態(tài)也存在腦內(nèi)繼發(fā)性谷氨酸堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性死亡。谷氨酸的NMDA受體與AMPA受體在皮層、海馬、紋狀體、杏仁核都有高密度分布，而這些部位的損傷必然導(dǎo)致情感和認知障礙。

眾所周知，嗅球切除實驗是經(jīng)典抑郁癥模型，可有效地評價抗抑郁劑。對此模型的機制研究發(fā)現(xiàn)，嗅球切除顯著降低海馬CA1、CA3、齒狀回神經(jīng)元樹突的密度，這反映了谷氨酸能突觸傳導(dǎo)異常，因為海馬樹突密度受谷氨酸能傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)且谷氨酸受體壓型位于樹突棘上。研究表明，抑郁、應(yīng)激和抗抑郁劑改變谷氨酸能傳導(dǎo)功能與單胺能突觸傳導(dǎo)的激活有關(guān)。嗅球切除切斷了中腦和藍斑的傳入性單胺能神經(jīng)，導(dǎo)致廣泛性突觸退化，這種改變是由于嗅球與邊緣系統(tǒng)有精細的聯(lián)系。嗅球切除誘導(dǎo)的抑郁癥樣病理改變與單胺能傳導(dǎo)低下密切相關(guān)，耗竭5-HT、NE能使發(fā)育及海馬樹突密度降低?？梢?，嗅球切除模型與應(yīng)激或抑郁狀態(tài)腦內(nèi)改變非常一致，這可能是嗅球切除模型可以有效評價抗抑郁劑的重要原因。因此在理論上抑郁癥單胺假說和現(xiàn)在的NMDA受體功能改變具有相對統(tǒng)一性，精細環(huán)節(jié)還有待于深入研究。

非競爭性NMDA受體拮抗劑MK801、金剛烷胺等在動物實驗中表現(xiàn)出顯著的抗抑郁作用。在隨機雙盲臨床實驗中，NMDA受體拮抗劑氯胺酮可顯著改善抑郁患者癥狀。有關(guān)實驗室研究也證實，NMDA受體阻斷劑胍丁胺也具有顯著的抗抑郁活性，它可對抗NMDA誘導(dǎo)的細胞和神經(jīng)元損傷并減弱胞內(nèi)Ca2+超載，單胺可能參與甚至介導(dǎo)了此過程。

阿米替林減弱NMDA或海人藻酸誘導(dǎo)的小腦顆粒細胞內(nèi)Ca2+超載?？挂钟魟┛梢种菩∈竽X內(nèi)3H-MK801與NMDA受體的結(jié)合，其中TCAs效應(yīng)最強。氟西汀、舍曲林等均可增強非競爭性NMDA受體拮抗劑誘導(dǎo)的動物活動性增強和紋狀體DA的釋放。筆者認為，抑制NMDA受體的功能并產(chǎn)生神經(jīng)元保護作用是抗抑郁劑共同的作用方式之一。

2 γ-氨基丁酸（GABA）與抑郁癥

GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布在腦內(nèi)且含量很高，在外周和其他組織中很少。腦內(nèi)GABA主要集中在灰質(zhì)中，在神經(jīng)元細胞質(zhì)內(nèi)濃度很高，可直接從胞質(zhì)釋放到突觸間隙發(fā)揮作用。在抑郁動物模型中，GABA能藥物具有抗抑郁作用。抑郁患者腦內(nèi)、腦脊液、血漿以及躁狂患者血漿中GABA下降而抗抑郁藥使之顯著升高。GABAA是多種亞型的離子通道受體而GABAB是G蛋白偶聯(lián)的受體，可能存在某種受體亞型可以成為抑郁癥的治療靶。

3 促糖皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）與抑郁癥

抑郁癥患者中約有一半出現(xiàn)HPA（下丘腦-垂體-腎上腺）軸的異?？哼M，這與HPA軸負反饋調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。CRF是中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)中一個主要的神經(jīng)肽類物質(zhì)，表達于下丘腦室旁核，調(diào)節(jié)垂體前部釋放ACTH，CRF同樣表達于許多應(yīng)激與焦慮相關(guān)腦區(qū)，它是介導(dǎo)HPA軸亢進的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CRF還是恐懼條件及其他形式情感記憶的重要介導(dǎo)者，并且杏仁核及相關(guān)腦區(qū)有關(guān)。研究表明，中樞給予CRF可導(dǎo)致與應(yīng)激反應(yīng)、重癥抑郁非常一致的某些改變，包括覺醒和失眠、食欲和性行為下降、心率血壓上升等，表明HPA軸亢進導(dǎo)致抑郁癥可能不僅通過高皮質(zhì)醇血癥，而且還通過增強下丘腦CRF神經(jīng)傳導(dǎo)產(chǎn)生。給予抗抑郁藥后可使HPA軸恢復(fù)正常。

目前大量證據(jù)證明某些抑郁患者CRF過度分泌，ACTH對CRF反應(yīng)遲鈍，且腦脊液中CRF水平顯著上升。抑郁患者尸檢發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核中CRF水平上升，但CRF受體下調(diào)。一些抑郁患者糖皮質(zhì)激素（可的松）水平可高到足以損傷海馬神經(jīng)元的水平，這可能與抑郁患者認知異常有關(guān)，抗抑郁藥可使患者CRF水平恢復(fù)正常。大量研究證實CRF拮抗劑可有效地治療抑郁和焦慮，CRF。

4 神經(jīng)激肽與抑郁癥

神經(jīng)激肽（包括P物質(zhì)）最初被認為是參與了疼痛調(diào)節(jié)。今年臨床證實，NK1受體拮抗劑可用于治療抑郁癥。P物質(zhì)是NK1受體內(nèi)源激動劑，給予P物質(zhì)可導(dǎo)致動物應(yīng)激反應(yīng)，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。NK1受體分布于情感與應(yīng)激反應(yīng)腦內(nèi)，如杏仁核、海馬、前額皮層、中縫核及伏隔核。研究表明，NK1受體拮抗劑的抗抑郁療效與腦內(nèi)單胺系統(tǒng)有關(guān)，P物質(zhì)與腦5-HT、NE能系統(tǒng)也有共分布現(xiàn)象。臨床前研究表明NK1受體可能減弱5-HT神經(jīng)功能，其拮抗劑則具有增強效應(yīng)。但這是否為NK1受體拮抗劑的基本機制還有待研究。另外NK受體其他亞型拮抗劑的抗抑郁活性也值得進一步研究。NK1受體拮抗劑是目前新型抗抑郁、抗焦慮藥物的代表方向之一。但NK1受體拮抗劑仍然存在起效延遲的問題。與其他抗抑郁藥不同的是，慢性給予NK1受體拮抗劑導(dǎo)致背側(cè)縫核5-HT能神經(jīng)元的點燃，而且NK1受體拮抗劑增強SSRIs的生化效應(yīng)。因此NK1受體拮抗劑伍用經(jīng)典抗抑郁藥可產(chǎn)生更強的抗抑郁效應(yīng)。

5 神經(jīng)肽Y（NPY）與抑郁癥

NPY是一種由36個氨基酸組成的小分子多肽，能穿過血腦屏障，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)傳統(tǒng)，是進化中高度保守的遞質(zhì)，它參與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒、行為等多種生理功能的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射NPY可縮短大鼠強迫游泳不動時間，表現(xiàn)出抗抑郁樣作用。

6 細胞因子與抑郁癥

有些證據(jù)表明，免疫功能細胞相關(guān)的細胞因子參與了人抑郁癥的發(fā)生，抑郁患者的許多異常癥狀包括進食、睡眠、認知、內(nèi)分泌功能都受到細胞因子影響。細胞因子表達于人腦，在發(fā)育過程中對正常腦胚胎的形成有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，正常健康志愿者的抑郁情緒與細胞因子活性生高有關(guān)，抑郁患者血漿中IL-6濃度顯著升高。近些年來在應(yīng)激和抑郁癥研究中最受關(guān)注的細胞因子是白細胞介素，可產(chǎn)生應(yīng)激樣效應(yīng)。因此各種細胞因子受體也可能成為潛在臨床用藥靶標。

7 結(jié) 語

單胺遞質(zhì)的功能失調(diào)難以解釋全部抑郁癥的病理性機制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，另外，一些非藥物治療如電休克治療和快動眼睡眠剝奪同樣具有治療抑郁癥的效果，再有，現(xiàn)有單胺能抗抑郁劑對相當(dāng)一部分難治性抑郁患者無效。因此，近些年來抑郁癥的非單胺機制也頗受重視，并且為新型抗抑郁劑的研發(fā)提供了新思路和新靶標。

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：1671-8194（2014）03-0243-02