李柏穎 蔡 闖 鮑志堅(jiān) 方畢飛 徐儉樸

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科 杭州 310003

支氣管鏡局部灌注伏立康唑治療肺曲菌球3例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李柏穎 蔡 闖 鮑志堅(jiān) 方畢飛 徐儉樸

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科 杭州 310003

肺曲菌球感染；伏立康唑；支氣管鏡；局部灌注

肺曲菌感染分為侵襲性曲霉病、半侵襲性曲霉病、過敏性支氣管肺曲霉病和曲菌球4型[1]。肺曲菌球是寄生型的肺曲霉菌感染，其發(fā)病逐年上升，近年來有較多病例報(bào)道[2]。曲霉生長(zhǎng)于洞壁，好侵犯血管，引起咯血甚至是致命性大咯血，威脅患者生命。肺曲菌球一旦在肺內(nèi)空腔形成，局部單純抗真菌藥物治療往往無效，手術(shù)切除病灶被認(rèn)為是治療該病的惟一有效手段。2012年—2013年我科為3例拒絕行手術(shù)治療的肺曲菌球患者進(jìn)行經(jīng)支氣管鏡局部灌注伏立康唑的治療，取得滿意療效，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?，F(xiàn)將3例診治過程并結(jié)合文獻(xiàn)討論報(bào)道如下。

1 病例介紹

例1 患者男，60歲，石礦工人，粉塵接觸史10年。因“反復(fù)咳嗽、咯血2年余”，于2012年6月15日入院?；颊?年前出現(xiàn)咯血，量不多，未重視。1年前咯血增多，肺部CT提示“多發(fā)團(tuán)塊影，曲菌球形成”，曾使用口服伏立康唑治療，因患者用藥后出現(xiàn)幻覺而停藥。分別于7個(gè)月前、5個(gè)月前、3個(gè)月前因大咯血行DSA下支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后仍有咯血。期間赴外院就診，查血清G試驗(yàn)164.3pg/mL，血清GM試驗(yàn)0.56。予診斷性抗結(jié)核治療，共正規(guī)抗結(jié)核治療6個(gè)月，復(fù)查肺部CT病灶未見明顯變化。1個(gè)月前患者再次出現(xiàn)咯血，量大，約200mL/d，再次行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后咯血減少，每天約5～6口。為進(jìn)一步診治，2012年6月15日收住入我科。患者2004年因發(fā)現(xiàn)右肺腫塊在外院行右肺開胸術(shù)，病理提示“右肺矽肺”。入院后完善相關(guān)檢查，各項(xiàng)檢查未見明顯異常；6月15日胸部CT顯示:右上肺切除術(shù)后，左上肺空洞伴曲菌球形成（見插頁圖1-A）?；颊呷朐嚎┭吭俅卧黾樱疃噙_(dá)200mL/d，給予垂體后葉素止血后咯血好轉(zhuǎn)。由于患者拒絕行手術(shù)或支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)，經(jīng)患者及其家屬同意及簽署知情同意書后，于6月26日行支氣管鏡下檢查，鏡下顯示左肺各葉段支氣管黏膜肥厚粗糙，左肺上葉前段開口狹窄，黏膜肥厚，未直接窺見曲菌球，于是經(jīng)支氣管鏡向左肺上葉前段支氣管開口處灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理鹽水中），灌注結(jié)束后注入空氣10mL，術(shù)后囑患者左側(cè)臥位30min。此后每周二、周五分別行支氣管鏡局部灌注伏立康唑治療，同期輔以常規(guī)抗細(xì)菌、化痰、止血治療，治療4次后患者咯血量逐漸減少并停止。治療8次后復(fù)查胸部CT顯示空洞內(nèi)曲菌球明顯縮?。ㄒ姴屙搱D1-B）?；颊哂?月30日出院，目前仍處于隨訪中，期間有2次少量咯血，給予住院常規(guī)止血治療后好轉(zhuǎn)。

例2 患者男，66歲，因“間斷咯血4年，再發(fā)1周”入院?；颊?年前起出現(xiàn)咯血，為整口鮮血，每天10余口，曾在外院就診，診為“慢支、肺氣腫”，行抗感染治療癥狀好轉(zhuǎn)，此后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，1周前患者又出現(xiàn)痰中帶血，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸液，癥狀無明顯緩解，2012年10月25日來我院就診，胸部CT示：兩肺肺氣腫、多發(fā)肺大皰、左下肺曲菌球形成（見插頁圖1-C）。為進(jìn)一步明確診治收住入我科。肺功能顯示重度阻塞性通氣功能障礙，入院后常規(guī)抗感染治療后咳嗽咯血未見好轉(zhuǎn)，外科會(huì)診后認(rèn)為手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，患者家屬拒絕行手術(shù)治療，經(jīng)患者家屬同意并簽署知情同意書后于2012年10月29日行氣管鏡檢查，鏡下見左肺下葉后基底段開口無異常，行灌洗液送檢真菌培養(yǎng)及GM試驗(yàn)；同時(shí)經(jīng)支氣管鏡向左肺下葉后基底段支氣管開口處灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理鹽水中），灌注結(jié)束后注入空氣10mL，術(shù)后囑患者仰臥位30min。3天后灌洗液培養(yǎng)顯示煙曲霉生長(zhǎng)，灌洗液GM試驗(yàn)結(jié)果為：6.558（＞0.8為陽性）。此后每周二、周五分別行支氣管鏡局部灌注伏立康唑治療，同期輔以常規(guī)抗細(xì)菌、化痰、止血治療，治療2次后患者咯血量逐漸減少并停止。治療8次后復(fù)查胸部CT顯示空洞內(nèi)曲菌球消失（見插頁圖1-D）?；颊哂?1月30日出院，目前仍處于隨訪中，未再出現(xiàn)咯血。

例3 患者男，31歲，因“反復(fù)咳嗽咯血2年余”收住入院。2年余前因咳嗽咯血診斷為“肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張”，予“HRZE”方案正規(guī)抗結(jié)核治療5個(gè)月，后轉(zhuǎn)至本院予“HRE”方案繼續(xù)正規(guī)抗結(jié)核治療1年，1年前咯血加重，至上海治療，予支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)，術(shù)后患者咯血停止，出院后患者一直予抗結(jié)核治療。11個(gè)月前患者再次至本院治療，診斷為“繼發(fā)性肺結(jié)核、復(fù)治進(jìn)展期、右上肺曲菌球、雙側(cè)支氣管擴(kuò)張”，給予“丙硫異煙胺+吡嗪酰胺+利福噴丁+左氧氟沙星”方案繼續(xù)抗結(jié)核治療。近半年余患者反復(fù)出現(xiàn)多次咯血，經(jīng)本院支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)后，咯血好轉(zhuǎn)，予口服威凡片（通用名：伏立康唑）治療，但是右上肺曲霉球無好轉(zhuǎn)，仍有間斷反復(fù)咯血，于2013年3月26日入住我科，胸部CT顯示右上肺空洞伴曲菌球形成（見插頁圖1-E）。經(jīng)患者家屬同意并簽署知情同意書后于2013年3月27日行氣管鏡檢查，鏡下見右肺上葉各段開口膜充血，較多黃濃痰分泌，行灌洗液送檢真菌培養(yǎng)；同時(shí)經(jīng)支氣管鏡向右肺上葉后段支氣管開口處灌注伏立康唑0.2g（溶于20mL生理鹽水中），灌注結(jié)束后注入空氣10mL，術(shù)后囑患者右側(cè)臥位30mL。3天后灌洗液培養(yǎng)顯示煙曲霉生長(zhǎng)。此后每周二、周五分別行支氣管鏡局部灌注伏立康唑治療，同期輔以常規(guī)抗細(xì)菌、化痰、止血治療，治療8次后復(fù)查胸部CT顯示空洞內(nèi)曲菌球明顯縮?。ㄒ姴屙搱D1-F），咯血好轉(zhuǎn)?；颊哂?月30日出院，目前仍處于隨訪中，未再出現(xiàn)咯血。

2 討論

肺曲菌球患者行手術(shù)切除治療者，術(shù)后并發(fā)癥高達(dá)30%，主要包括出血、氣胸、持續(xù)漏氣、切口感染、支氣管胸膜瘺、乳糜胸和死亡，因此，對(duì)于心肺功能不全的患者，應(yīng)當(dāng)推薦保守治療[3]。目前為控制大咯血行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)是最常用的手段，但由于側(cè)枝循環(huán)的建立，其遠(yuǎn)期療效欠理想，咯血復(fù)發(fā)率極高[4]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道[5]對(duì)38例肺曲菌球患者采用經(jīng)氣管鏡下清除曲菌球、全身及局部使用抗真菌藥物等治療方法，取得較好的療效，其中30例曲菌球完全清除干凈，咯血癥狀消失。但介入治療過程時(shí)間較長(zhǎng)，患者需要耐受較大痛苦；清除曲菌球的過程中易并發(fā)大咯血；操作過程中需要使用微波、電凝儀等設(shè)備，不適合基層醫(yī)院廣泛開展。經(jīng)支氣管鏡灌藥具有治療目標(biāo)性強(qiáng)、效率高、損傷小等優(yōu)點(diǎn)，并可直視病灶部位，準(zhǔn)確清除支氣管內(nèi)各種分泌物、痰栓及有害病原微生物，反復(fù)灌洗還可稀釋痰液、解除氣道阻塞，有利于感染的控制及黏膜水腫的消退；病灶局部注入高濃度藥物，還可避免霧化吸入藥物濃度低所致的耐藥。因此，經(jīng)支氣管鏡局部注射給藥是一種較好的輔助治療手段。目前，通過局部給藥提高療效已在肺結(jié)核合并支氣管結(jié)核的診治中取得了成功[6-7]。伏立康唑?yàn)樾滦腿蝾惪拐婢幬铮瑢?duì)曲霉菌有較強(qiáng)的抗菌活性，目前已經(jīng)成為侵襲性肺曲霉病的一線治療藥物[8]。

本組結(jié)果顯示，支氣管鏡局部灌注伏立康唑治療肺曲菌球是一種風(fēng)險(xiǎn)小、操作簡(jiǎn)便、療效確切、費(fèi)用低廉的方法，可以穩(wěn)定病情、改善癥狀、減少致命性大咯血發(fā)生率。在介入治療過程中，患者曾出現(xiàn)一過性氧飽和度下降到85%以下，此時(shí)術(shù)者應(yīng)立即停止操作，加大吸氧濃度，待氧飽和度上升至85%后再次進(jìn)行操作[9]。此外，第1例患者每次介入治療結(jié)束后當(dāng)天夜間即出現(xiàn)發(fā)熱，每次體溫38.0～39.0℃，經(jīng)物理降溫和補(bǔ)液處理，術(shù)后第2天體溫即恢復(fù)正常，考慮與曲菌球壞死吸收有關(guān)；在介入治療過程中未出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥。外周型肺曲菌球位于引流支氣管遠(yuǎn)端，其治療效果可能相對(duì)中央型肺曲菌球差，在后期的研究中，需要探索外周型肺曲菌球治療方案的改進(jìn)，如經(jīng)皮置管注射抗真菌藥物或在X線引導(dǎo)下放置引流導(dǎo)管后注射抗真菌藥物；復(fù)發(fā)病灶的治療療程與治療間隔時(shí)期需要進(jìn)一步探索；加用α-糜蛋白酶這類黏液溶解劑，或有助于曲菌球的溶解排出。

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修回日期：2014-04-16

2013-12-14