薛文鑫 ，趙珊珊，李 靜，張藜莉，劉 闊，張 濤，索 琳，劉 水(．煤炭總醫(yī)院藥學部，北京 0008;．煤炭總醫(yī)院急診科，北京 0008)

他汀類藥(羥甲戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，抑制細胞內(nèi)膽固醇合成。目前常用的他汀類藥如表1 所示。臨床研究證實，他汀類藥可降低動脈粥樣硬化相關事件的發(fā)病率和病死率，因此是有效調(diào)節(jié)血脂代謝異常與預防臨床事件的經(jīng)典藥物。有臨床觀察提示，他汀類藥通過糾正血脂代謝紊亂，可降低腎臟疾病患者發(fā)生缺血性心血管疾病如冠心病和缺血性腦卒中等危險;此外他汀類藥的不依賴降脂作用的多效性也參與腎臟保護，如保護受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、抗纖維化等作用。但是，也有病例報道他汀類藥對腎臟可能有損害作用。因此，認識他汀類藥對腎臟功能的獲益及風險非常重要。本文將針對他汀類藥對心血管疾病(CVD)人群及慢性腎臟病(CKD)人群腎臟保護作用的最新進展進行綜述。

表1 常用的他汀類藥

1 血脂異常與CKD 進展的證據(jù)

大量臨床試驗已經(jīng)證實了血脂異常與CKD 的發(fā)生及發(fā)展相關。Muntner 等［1］的研究表明，在腎功能正常的男性人群中，血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低和非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)升高都會引起腎功能受損的風險上升。一項研究社區(qū)動脈粥樣硬化風險的臨床試驗，入選了一批男性(血肌酐＜2．0 mg/dl)和女性(血肌酐＜1．8 mg/dl)人群，平均隨訪2．4 年，結(jié)果表明高HDL-C 水平可降低入組人群腎功能受損的風險，在non-HDL-C 中，只有三酰甘油(TG)升高會增加腎損害的風險，而總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(LDLC)、脂蛋白a(LPa)、載脂蛋白B(apoB)升高不會增加腎損害的風險［2］。雖然載脂蛋白-B(ApoB)與腎臟病進展沒有相關性，但其所轉(zhuǎn)運的脂蛋白B 復合物(LP-Bc)卻與腎小球濾過率(eGFR)減低相關［3］。RENAAL(Reduction in Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin ⅡAntagonist Losartan)試驗表明，血漿TC 和LDL-C 升高會增加糖尿病腎病進展為終末期腎病的風險［4］。另一項研究入選了256 例尿白蛋白在正常范圍(尿白蛋白＜20 mg/min)的2 型糖尿病患者，平均隨訪2 年后顯示血漿LDL-C 升高不僅會加快腎功能進展的速度，而且還能預測1 型糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿的風險［5］。綜上所述，血漿TG、LP-Bc、LDL-C 升高及HDL-C 減低，會不同程度地增加腎損害的風險。

2 他汀類藥在CKD 患者中的作用

2.1 他汀類藥對CKD 患者心血管疾病的作用

2011 年歐洲心臟病學會(ESC)血脂異常管理指南指出CKD 是冠心病的等危癥，應用他汀類藥降低LDL-C 可以降低CKD 患者的心血管疾病風險，同時應用他汀類藥可以延緩腎功能減退，從而預防發(fā)展到終末期腎臟病，對于中重度CKD 患者，要求LDL-C 目標值為低于1．8 mmol/L［6］。因此，他汀治療降低CKD 患者心血管事件風險的獲益明確。據(jù)薈萃分析報道，他汀類藥能夠有效降低CKD 患者全因死亡率和CVD 病死率。納入19 737 例研究對象的PPP(The Pravastatin Pooling Project)研究表明，在同時患有CKD 和糖尿病的患者中，他汀類藥治療導致全因死亡率顯著下降［7］，HPS(Heart Protection Study)研究證實輕度CKD 亞組患者發(fā)生CVD 事件的絕對風險下降了11%［8］;TNT 研究的亞組分析顯示:和10 mg 阿托伐他汀相比，使用80 mg 阿托伐他汀的CKD 患者其主要心血管事件的相對風險降低了32%［9］。

然而，他汀類藥對于行血液透析的患者心血管事件的預防尚有爭議。德國糖尿病和血液透析學會進行了一項多中心、隨機、對照試驗，入選了1 255 例2 型糖尿病并行血液透析治療的患者，隨機分為阿托伐他汀組和安慰劑組，隨訪4 年后，結(jié)果顯示阿托伐他汀治療對心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的復合終點的作用與安慰劑相比沒有顯著差異［10］。AURORA試驗結(jié)果表明瑞舒伐他汀同樣對心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中沒有顯著預防作用［11］。與上述2 個試驗結(jié)果不同，SHARP 研究入選了3 023 例血液患者及6 247 例未行血液透析的患者，隨機分為辛伐他汀20 mg/d 聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療組和安慰劑組，平均隨訪4．9 年后，結(jié)果顯示，使用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布均可使透析人群和非透析人群主要動脈粥樣硬化事件的風險降低約l7%［12］。

2.2 他汀類藥在CKD 人群中的腎臟保護作用

慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時，會引起血脂的異常，后者又可加速腎臟疾病的進展。盡管一些小規(guī)模的隨機對照試驗(RCT)及大規(guī)模心血管疾病終點試驗的分析結(jié)果顯示，他汀類藥可能具有延緩腎功能受損進程的療效。目前關于他汀類藥降低蛋白尿和延緩CKD 進展作用的研究結(jié)論仍存在爭議。一項對腎臟疾病降脂治療效果的薈萃分析表明，他汀類藥可保護腎病患者的eGFR，減少蛋白尿［13］。有研究評估了瑞舒伐他汀對腎臟疾病影響，結(jié)果顯示，無論是在治療的早期還是后期，與基線水平相比治療組的平均血清肌酐值下降及平均eGFR(MDRD 公式法計算)上升，而安慰劑組兩者的變化卻不明顯;長期接受瑞舒伐他汀治療(996 周)的患者eGFR 并沒有變化，甚至有改善的趨勢［14］。因此，瑞舒伐他汀也許具有阻止腎臟疾病進展的作用。一項小型隨機對照研究結(jié)果顯示在便用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)的基礎上，阿托伐他汀治療可進一步降低蛋白尿以及減緩eGFR 減低［15］。最近幾項Meta 分析研究顯示，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可提高CKD 患者的eGFR［16-17］。另一項研究調(diào)查普伐他汀對收縮壓、血脂、蛋白尿的影響，入選了63例受試者，其總膽固醇小于240 mg/dl，蛋白尿范圍在300～3 000 mg/d 之間且血壓控制在小于140/90 mmHg(收縮壓/舒張壓，1 mmHg=0．133 kPa)，隨機分為普伐他汀治療組和安慰劑組，隨訪6 個月后發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療使實驗組患者蛋白尿減低54%，且多變量分析顯示蛋白尿的降低與普伐他汀的使用相關［18］。因此，對于血壓控制良好的患者，普伐他汀在調(diào)脂作用外還具有降低蛋白尿的作用。

但并不是所有研究結(jié)果表明他汀類藥可改善CKD 患者腎功能。LORD 是一項隨機、安慰劑對照試驗，研究阿托伐他汀對CKD 患者腎功能的作用，研究入選了132 例CKD 患者(血肌酐＞120 pmol/L 且合并不同程度的蛋白尿)，隨訪2．5 年后，eGFR 的降低值在阿托伐他汀組比安慰劑組少29%，但結(jié)果無統(tǒng)計差異(P=0．53)［19］。2009 年Cochrane 發(fā)表了Meta 分析，研究他汀類藥對非透析CKD 患者的作用，入選26 個實驗共25 017例患者，結(jié)果顯示他汀類藥治療后患者總膽固醇和LDL-C 都 顯 著 降 低，但 對eGFR 沒 有 顯 著 作 用［8］。另 外PREVEND IT 研究［20］、PLANET Ⅰ/Ⅱ［21-22］和Kendrick 等［23］的研究認為他汀類藥治療和尿蛋白下降沒有明確關系，對改善腎功能無效。

3 他汀類藥在心血管疾病患者中的腎臟保護作用

在研究他汀類藥降低膽固醇和心血管疾病一級預防及二級預防的大多數(shù)試驗，在選擇受試者時，通常根據(jù)血肌酐水平設立排除標準，排除有明顯腎損害的患者，并用eGFR 和蛋白尿作為對他汀類藥使用的安全性指標。目前已有大量的、大型RCT 的亞組分析表明他汀類藥除了對心血管保護的作用外，還具有保護腎臟功能的作用。

膽固醇和復發(fā)事件CARE 試驗入選了4 159 例有心肌梗死病史、總膽固醇＜240 mg/dl 的受試者，比較普伐他汀和安慰劑對心血管事件的預防作用，事后分析顯示對于中度到重度腎功能不全的患者，或者同時伴有蛋白尿的患者，普伐他汀所帶來的腎功能保護作用獲益越大［24］。GRACE 試驗是另一項研究心血管疾病二級預防的試驗，其亞組分析評價阿托伐他汀對腎功能的保護作用，多變量分析結(jié)果顯示，阿托伐他汀有減慢腎功能丟失進而改善腎功能的作用［25］。一項評價瑞舒伐他汀的降脂作用以及安全性研究顯示，瑞舒伐他汀治療組eGFR 無明顯降低或者有增加的趨勢，而安慰劑組eGFR 有降低的趨勢，同時，該研究結(jié)果表明瑞舒伐他汀對腎功能的保護作用與性別，年齡，合并癥如高血壓、糖尿病、eGFR 減低、蛋白尿等無相關性［14］。普伐他汀對心血管疾病二級預防的隨機、雙盲、對照試驗LIPID、CARE、WOSCOPS 中，入選了18 569 例冠心病的高危人群及有急性冠脈綜合征病史患者，對照普伐他汀與安慰劑對心血管事件的預防作用，普伐他汀對腎功能中度受損的人群可以減緩腎功能進一步惡化［26］。JUPITTER 試驗表明，瑞舒伐他汀與安慰劑對照，無論在腎功能中度損害的人群或者腎功能正常的人群，均可輕度提高eGFR［27-28］。

總之，他汀類藥可通過調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂及其不依賴降脂作用的多效性等多種機制，保護患者腎功能，緩解腎臟病變進展，并且降低患者心血管事件風險。但他汀類藥對CKD 患者腎保護作用仍存在疑問，需要更多的臨床研究來證實他汀類藥的腎保護作用。

［1］ Muntner P，Coresh J，Smith JC，et al．Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction:the atherosclerosis risk in communities study［J］．Kidney Int，2000，58(1):293-301．

［2］ Samuelsson O，Attman PO，Knight-Gibson C，et al．Complex apolipoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency［J］．J Am Soc Nephrol，1998，9(8):1482-1488．

［3］ Samuelsson O，Mulec H，Knight-Gibson C，et al．Lipoprotein abnormalities are associated with increased rate of progression of human chronic renal insufficiency［J］．Nephrol Dial Transplant，1997，12(9):1908-1915．

［4］ Appel GB，Radhakrishnan J，Avram MM，et al．Analysis of metabolic parameters as predictors of risk in the RENAAL study［J］．Diabetes Care，2003，26(5):1402-1407．

［5］ Coonrod BA，Ellis D，Becker DJ，et al．Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM．Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study ［J］．Diabetes Care，1993，16(10):1376-1383．

［6］ Catapano AL，Reiner Z，De Backer G，et al．ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC)and the European Atherosclerosis Society(EAS)［J］．Atherosclerosis，2011，217(Suppl 1):S1-44．

［7］ Tonelli M，Keech A，Shepherd J，et al．Effect of pravastatin in people with diabetes and chronic kidney disease［J］．J Am Soc Nephrol，2005，16(12):3748-3754．

［8］ Navaneethan SD，Pansini F，Perkovic V，et al．HMG CoA reductase inhibitors(statins)for people with chronic kidney disease not requiring dialysis［J］．Cochrane Database Syst Rev，2009(2):CD007784．

［9］ Shepherd J，Kastelein JJ，Bittner V，et al．Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary heart disease and chronic kidney disease:the TNT (Treating to New Targets)study［J］．J Am Coll Cardiol，2008，51(15):1448-1454．

［10］ Wanner C，Krane V，Marz W，et al．Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis［J］．N Engl J Med，2005，353(3):238-248．

［11］ Fellstrom BC，Jardine AG，Schmieder RE，et al．Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis［J］．N Engl J Med，2009，360(14):1395-1407．

［12］ Baigent C，Landray MJ，Reith C，et al．The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection):a randomised placebo-controlled trial［J］．Lancet，2011，377(9784):2181-2192．

［13］ Fried LF，Orchard TJ，Kasiske BL．Effect of lipid reduction on the progression of renal disease:a metaanalysis［J］．Kidney Int，2001，59(1):260-269．

［14］ Vidt DG，Cressman MD，Harris S，et al．Rosuvastatininduced arrest in progression of renal disease［J］．Cardiology，2004，102(1):52-60．

［15］ Bianchi S，Bigazzi R，Caiazza A，et al．A controlled，prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease［J］．Am J Kidney Dis，2003，41(3):565-570．

［16］ Savarese G，Musella F，Volpe M，et al．Effects of atorvastatin and rosuvastatin on renal function:a metaanalysis［J］．Int J Cardiol，2013，167(6):2482-2489．

［17］ Wu Y，Wang Y，An C，et al．Effects of rosuvastatin and atorvastatin on renal function:meta-analysis［J］．Circ J，2012，76(5):1259-1266．

［18］ Lee TM，Su SF，Tsai CH．Effect of pravastatin on proteinuria in patients with well-controlled hypertension［J］．Hypertension，2002，40(1):67-73．

［19］ Fassett RG，Robertson IK，Ball MJ，et al．Effect of atorvastatin on kidney function in chronic kidney disease:a randomised double-blind placebo-controlled trial［J］．Atherosclerosis，2010，213(1):218-224．

［20］ Asselbergs FW，Diercks GF，Hillege HL，et al．Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria［J］．Circulation，2004，110(18):2809-2816．

［21］ Clinicaltrials．gov．Prospective Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Diabetic Patients With Progressive Renal Disease (PLANET 1)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET+1＆rank=1．

［22］ Clinicaltrials．gov．Evaluation of Proteinuria and Renal Function in Non-diabetic Patients With Progressive Renal Disease(PLANET II)［EB/OL］．http://clinicaltrials．gov/ct2/show/NCT00296400?term_planet＆rank_1．

［23］ Kendrick J，Shlipak MG，Targher G，et al．Effect of lovastatin on primary prevention of cardiovascular events in mild CKD and kidney function loss:a post hoc analysis of the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study［J］．Am J Kidney Dis，2010，55(1):42-49．

［24］ Tonelli M，Moye L，Sacks FM，et al．Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease［J］．J Am Soc Nephrol，2003，14(6):1605-1613．

［25］ Athyros VG，Mikhailidis DP，Papageorgiou AA，et al．The effect of statins versus untreated dyslipidaemia on renal function in patients with coronary heart disease．A subgroup analysis of the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation(GREACE)study［J］．J Clin Pathol，2004，57(7):728-734．

［26］ Tonelli M，Isles C，Craven T，et al．Effect of pravastatin on rate of kidney function loss in people with or at risk for coronary disease［J］．Circulation，2005，112(2):171-178．

［27］ Ridker PM，MacFadyen J，Cressman M，et al．Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER(Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)trial［J］．J Am Coll Cardiol，2010，55(12):1266-1273．

［28］ Vidt DG，Ridker PM，Monyak JT，et al．Longitudinal assessment of estimated glomerular filtration rate in apparently healthy adults:a post hoc analysis from the JUPITER study (justification for the use of statins in prevention:an intervention trial evaluating rosuvastatin)［J］．Clin Ther，2011，33(6):717-725．