唐瑩

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

普伐他汀鈉腸溶片的制備工藝研究

唐瑩

哈藥集團(tuán)制藥六廠 150000

目的：研究10mg規(guī)格的普伐他汀鈉腸溶片的制備方法，驗(yàn)證其制備質(zhì)量是否符合實(shí)際需求。方法：應(yīng)用正交試驗(yàn)的方式，對(duì)于10mg的普伐他汀鈉腸溶片進(jìn)行制備，同時(shí)利用休止角以及崩解時(shí)限當(dāng)做主要參考指標(biāo)，對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片進(jìn)行分析，以實(shí)現(xiàn)對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片制備工藝的優(yōu)化，確保普伐他汀鈉腸溶片的制備質(zhì)量可以符合實(shí)際的需求。結(jié)果：經(jīng)過(guò)對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片制備工藝的分析，制備10mg的普伐他汀鈉腸溶片，通過(guò)測(cè)定確定其制備處方為：普伐他汀鈉10g，乳糖35g，硬脂酸鎂1g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g，羥丙纖維素20g，預(yù)膠化淀粉30g，應(yīng)用粉末直接壓片的方法進(jìn)行普伐他汀鈉腸溶片的制備。結(jié)論：通過(guò)應(yīng)用此配方進(jìn)行制備的普伐他汀鈉腸溶片，粉末直接壓片制備工藝較為簡(jiǎn)單，方便操作，并且制得的腸溶片穩(wěn)定性較好。

普伐他汀鈉；腸溶片；制備工藝研究；

普伐他汀鈉是一種高效的調(diào)脂藥，其使用過(guò)程中，可以有效地降低血漿中的總膽固醇含量，最高可以降低百分之二十五左右，對(duì)于低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯以及高密度脂蛋白膽固醇等都會(huì)有所調(diào)節(jié)，低密度脂蛋白膽固醇最高可以降低百分之三十四左右，甘油三酯最高可以降低百分之二十四左右，對(duì)于高密度脂蛋白膽固醇則可以升高達(dá)百分之十二左右。普伐他汀鈉在臨床中應(yīng)用的時(shí)候，可以很好地緩解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，其自身具有較高的耐受性，同時(shí)在安全度上也有很好的保證。在臨床中，多是應(yīng)用于飲食受到限制但是依舊不能控制的，原發(fā)性的高膽固醇血癥伴有甘油三酯血癥的患者治療中。本文主要是應(yīng)用乳糖，硬脂酸鎂，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，預(yù)膠化淀粉等作為輔料，來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片的制備。

1、主要生產(chǎn)工藝分析

1.1 素片工藝

將制備的原材料以及藥品輔料進(jìn)行篩選，選擇合適的普伐他汀鈉，乳糖，硬脂酸鎂，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，預(yù)膠化淀粉分別進(jìn)行粉碎操作，經(jīng)過(guò)60目篩進(jìn)行處理，之后要對(duì)于普伐他汀鈉，乳糖，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素選取不同的量進(jìn)行混合操作，記錄好混合藥品中每一種材料的量，保持其混合的均勻度，最后加入硬脂酸鎂進(jìn)行混合，實(shí)行粉末直接壓片工作，在壓片的過(guò)程中，要保證可以保持每一個(gè)硬脂酸鎂腸溶片的質(zhì)量都是10mg。

1.2 包衣

包衣的傳統(tǒng)方法是鍋包衣，但由于小丸粒徑小，表面積大，故此法極易粘連。本文取藥用歐巴代（腸溶）輔料，加 95%的乙醇適量制成10%的包衣液，備用。另取普伐他汀鈉片芯適量置包衣機(jī)內(nèi)，打開(kāi)熱風(fēng)，將進(jìn)風(fēng)溫度控制在60℃，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速8轉(zhuǎn)/分鐘，將片子預(yù)熱30分鐘，固定噴槍并調(diào)整至最佳狀態(tài)，打開(kāi)噴槍，進(jìn)行包衣，包衣過(guò)程中隨時(shí)查看溫度、包衣鍋轉(zhuǎn)速、包衣液噴速，片面狀況（如厚薄、色澤、亮度等），包衣過(guò)程中要干燥及時(shí)，噴完薄膜衣液后，繼續(xù)干燥1小時(shí)，停止加熱至室溫，即得。

2、處方篩選

普伐他汀鈉是一種親水的HMG-C0A還原酶抑制劑，用于治療高血脂癥。因該藥在胃酸中不穩(wěn)定，本文設(shè)計(jì)并研制了普伐他汀鈉的腸溶片，避免了該藥在胃酸中的降解，從而提高生物利用度。按上述工藝制備普伐他汀鈉腸溶片，選擇L933表進(jìn)行三因素三水平的正交試驗(yàn)，考察羥丙纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量對(duì)物料流動(dòng)性以及崩解度的影響，確定優(yōu)化處方。

表1 正交設(shè)計(jì)因素水平表

根據(jù)休止角和崩解時(shí)間對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的影響，計(jì)算出每個(gè)處方的綜合結(jié)果。根據(jù)處方的綜合結(jié)果，計(jì)算分析三個(gè)因素對(duì)片劑處方的影響。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

由上表數(shù)據(jù)可知AI＞AIII＞AII,表明在A因素中A2是最佳的，同理得出在B因素中B3是最佳的，在C因素中C3是最佳的。由此可見(jiàn)，理論上的最佳組合應(yīng)用A2B3C3。在實(shí)際試驗(yàn)組合中A2B3C3的綜合結(jié)果為32.4，低于其余所有組合，進(jìn)一步證明此組合為最佳組合。因此A2B3C3為最佳組合，休止角為32.4°，崩解時(shí)間為5分鐘。

綜上所述：10mg規(guī)格的普伐他汀鈉的最佳處方為普伐他汀鈉10g，乳糖35g，預(yù)膠化淀粉30g，交聯(lián)羧甲基纖維素納6g，羥丙纖維素20g，硬脂酸鎂1g，

表2 正交設(shè)計(jì)及試驗(yàn)結(jié)果

3、穩(wěn)定性試驗(yàn)

分別取 3批帶有擬上市包裝的普伐他汀鈉腸溶片樣品，每批樣品取120盒，在25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)期間第3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月的月末取樣一次，目前試驗(yàn)考察還在進(jìn)行中。由長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可知：按照上市產(chǎn)品包裝后的普伐他汀鈉片，在正常條件下和高溫高濕的條件下儲(chǔ)存時(shí)，普伐他汀鈉片的標(biāo)示含量、有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，證明其質(zhì)量穩(wěn)定。

4、討論

普伐他汀鈉在使用的時(shí)候，遇到水或者溫度升高，就很容易形成內(nèi)脂，一旦形成內(nèi)脂就會(huì)導(dǎo)致其中的有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)，所以在傳統(tǒng)的普伐他汀鈉制粒工藝中，由于其是濕法的制備過(guò)程，所以在制備時(shí)候很難獲得穩(wěn)定性良好的產(chǎn)品，本文應(yīng)用粉末直接壓片的方式進(jìn)行普伐他汀鈉腸溶片的制備，很好地減少了制備過(guò)程中對(duì)于水分的接觸，并且不涉及到溫度變化，很好地實(shí)現(xiàn)了對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片的制備，確保了其不會(huì)在內(nèi)部發(fā)生化學(xué)變化，確保了其療效。

在普伐他汀鈉與常用的藥品輔料進(jìn)行相互反應(yīng)的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)其與甘露醇之間的配合穩(wěn)定性最好。在應(yīng)用粉末直接壓片的方式進(jìn)行腸溶片制備的時(shí)候，藥品制備的輔料存在，很好地改善了普伐他汀鈉原材料流動(dòng)性不好、可壓性能差的問(wèn)題，可以很好地減少制備的難度，增加腸溶片制備成功的幾率。并且應(yīng)用正交試驗(yàn)的方式對(duì)于普伐他汀鈉腸溶片的制備處方進(jìn)行了篩選，很好地進(jìn)行了普伐他汀鈉腸溶片制備處方的最優(yōu)化選擇，經(jīng)選擇處方制備的普伐他汀鈉腸溶片在質(zhì)量上符合臨床治療需求，并且適用于工業(yè)的生產(chǎn)制備過(guò)程。

在試驗(yàn)中，應(yīng)用歐巴代腸溶包衣的制備工藝，有效地改善了普伐他汀鈉在胃酸的條件下不容易發(fā)揮療效的問(wèn)題，并且在使用的過(guò)程中，很好地緩解了對(duì)于生物利用度低的問(wèn)題，減少了普伐他汀鈉腸溶片長(zhǎng)期服用會(huì)引起惡心或者嘔吐等不良反應(yīng)的問(wèn)題，并且應(yīng)用此方法制備的普伐他汀鈉腸溶片在小腸的堿性環(huán)境下適應(yīng)良好，很好地增加了小腸中的生物利用度，并且在一定程度上延遲了緩釋的作用，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持穩(wěn)定的藥效，保持對(duì)于血藥濃度的控制，很好地延長(zhǎng)了治療的時(shí)間，并且降低了副作用的出現(xiàn)。

[1]海南美大制藥有限公司.一種普伐他汀鈉脂質(zhì)體固體制劑:中國(guó),201110065813.5[P].2011.

[2]沈陽(yáng)億靈醫(yī)藥科技有限公司.普伐他汀鈉腸溶膠囊:中國(guó),201020269516.3[P].2011.

R911.24

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1672-5018（2017）01-286-01