羅一沖 ，普燕芳(1．云南省彌勒縣人民醫(yī)院，云南 彌勒 652300;2．云南省第一人民醫(yī)院，昆明 650032)

門靜脈高壓的基本病理生理特征是門靜脈系統(tǒng)血流受阻和(或)血流量增加，門靜脈及其屬支血管內靜力壓升高并伴側支循環(huán)形成，各種原因所致的肝硬化是導致門靜脈高壓的最常見病因。門靜脈高壓臨床主要表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices，GOV)出血等，其中GOV出血病死率最高，是最常見的消化系統(tǒng)急癥之一［1］。非選擇性β 受體阻斷劑(nonselective beta-blocker，NSBB)在國內外多個指南或共識中推薦用于肝硬化GOV 出血的一級預防和二級預防［1-3］，本文淺談其使用，旨在為臨床提供有用參考。

1 NSBB 相關研究

1.1 作用機制

NSBB 可同時阻滯β1和β2腎上腺素受體，其作用機制包括2 個方面［4］:一是阻斷心臟β1受體從而減少心輸出量，致使內臟循環(huán)血容量相對減少，進而降低門靜脈壓;二是阻斷內臟血管β2受體，反射性使內臟血管α 受體活性增加，內臟動脈收縮，門靜脈和肝動脈血流量減少，肝竇內壓降低，導致門靜脈壓下降，選擇性減少奇靜脈血流，而預防曲張靜脈出血。

1.2 一級預防作用

我國的相關共識［1］中不推薦肝硬化無靜脈曲張者使用NSBB 預防出血，而對于輕度靜脈曲張(出血風險不大，如Child-Pugh A 或紅色征陰性)也未推薦;對于輕度靜脈曲張(出血風險較大，如Child-Pugh B、C 或紅色征陽性)及中、重度靜脈曲張(出血風險不大)都推薦NSBB 用于一級預防(預防首次出血);中、重度靜脈曲張(出血風險較大)推薦NSBB 或內鏡下曲張靜脈套扎術(EVL)，特別是存在NSBB 禁忌證或不耐受時考慮EVL 治療，當然高危出血風險者也可行內鏡下硬化劑注射治療(EIS)。程金偉等［5］對納入的9 個隨機對照試驗研究認為，普萘洛爾預防肝硬化初次上消化道出血的作用顯著，并可降低總死亡率以及出血所致的死亡率;肝功能的狀況和腹水的有無是影響普萘洛爾的預防效果的重要因素，肝功能越差，預防效果越差;腹水患者預防效果亦較差。張海月等［6］通過6 個隨機對照試驗系統(tǒng)評價EVL 和普萘洛爾預防肝硬化食管靜脈曲張首次出血的療效和安全性，認為二者對于初次出血率、出血病死率、總體病死率及不良反應發(fā)生率的效果無顯著性差異。李蘭等［7］通過對納入的12 個臨床試驗研究認為，NSBB 與EVL 都可作為一級預防的首選治療方案，二者治療在上消化道出血、出血相關的死亡率及總死亡率沒有明顯差別。

我們認為，肝硬化GOV 出血的一級預防應根據患者的具體情況選擇NSBB 或EVL，而有使用NSBB 的禁忌證或不耐受時考慮EVL 的選用，當然應告知患者2 種方案的利弊，考慮患者的意愿而決定方案。

1.3 二級預防作用

肝硬化GOV 出血的二級預防(預防再次出血)在首次靜脈曲張出血l 周后開始進行［1］，二級預防分2 種情況，一種是未接受一級預防者，建議使用NSBB、EVL、EIS 或藥物與內鏡下聯(lián)合治療;另一種是已接受NSBB 進行一級預防者，建議加用EVL 或EIS 治療。程金偉等［8］對普萘洛爾預防肝硬化并發(fā)上消化道出血進行的系統(tǒng)評價表明，普萘洛爾預防肝硬化上消化道再出血的作用顯著，并可降低再出血所致的死亡率;肝功能狀況是影響普萘洛爾預防效果的重要因素，肝功能越差，預防效果越好。柴新等［9］系統(tǒng)評價了普萘洛爾和經內鏡硬化療法預防肝硬化靜脈曲張再出血的有效性和安全性，結果表明二者的治療對于生存率、病死率方面無差異，普萘洛爾再出血發(fā)生率高，但不良反應發(fā)生率低，提示了普萘洛爾是預防肝硬化靜脈曲張繼發(fā)出血的較好選擇。鄭雙英等［10］通過文獻檢索分析比較EVL 與EVL 聯(lián)合NSBB 在食管靜脈曲張破裂出血二級預防中的療效，雖然二者總病死率無明顯差異，但聯(lián)合組的死亡率要低，而且聯(lián)合組與EVL 組對比再出血風險降低方面的差異具有統(tǒng)計學意義，認為EVL 聯(lián)合藥物可作為預防食管靜脈曲張破裂再出血的首選治療方案。有研究結果報道［11］，內鏡下曲張靜脈內注射組織黏合劑聯(lián)合普萘洛爾口服對預防肝硬化門脈高壓導致的GOV 出血作用顯著，由于持續(xù)地降低門靜脈的壓力，使對閉塞的曲張靜脈的療效得以鞏固，還能預防其他曲張靜脈的出血，從而能降低再出血率和病死率。

我們認為，肝硬化GOV 出血的二級預防應以NSBB 為基礎，根據患者的意愿、醫(yī)院自身內鏡下治療的開展情況等具體情況進行選擇。

2 NSBB 的合理應用

2.1 禁忌證

在使用NSBB 前應考慮其禁忌證［1］:竇性心動過緩、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、心功能衰竭、低血壓、房室傳導阻滯、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變、肝功能Child-Pugh C 級、急性出血期;但應注意其中的相對禁忌［3］，如哮喘、胰島素依賴性糖尿病、外周血管病變等。國外有對比研究報道，頑固性腹水的肝硬化患者使用NSBB 有較低的生存率，建議NSBB 禁用于此類患者［12］;相關指南指出［13］，有頑固性腹水的患者，應密切監(jiān)測血壓和腎功能;必須對每例患者仔細權衡NSBB 使用的風險與獲益;針對那些頑固性腹水患者或出現(xiàn)嚴重低血壓以及氮質血癥加重的患者，應考慮停用NSBB 或初始不應用。

2.2 用法與用量

臨床使用研究最多的NSBB 為普萘洛爾和納多洛爾，以及正積極研究的兼有α1受體阻斷作用的卡維地洛，其α1受體阻斷作用能擴張血管，降低外周血管阻力，可能比傳統(tǒng)NSBB 更有優(yōu)勢，但需要更多的臨床證據。國外已經有隨機研究報道［14］，卡維地洛長期治療在降低肝靜脈壓力梯度(HVPG)方面至少和普萘洛爾同樣有效。普萘洛爾的初始劑量為10 mg、1 日2 次，漸增至最大耐受劑量;納多洛爾的初始劑量為20 mg、1 日1 次，漸增至最大耐受劑量;卡維地洛的初始劑量為6．25 mg，1 日1 次，漸增至最大耐受劑量。臨床應充分理解個體化用藥的重要性，大多數(shù)β 受體阻斷劑都是通過肝酶CYP 中的CYP2D6 代謝，CYP2D6 基因多態(tài)性對β 受體阻斷劑代謝影響較大，攜帶超快代謝型(UM)和慢代謝型(PM)的患者對藥物的反應差異可高達5～15 倍［15］。

2.3 用藥依從性

患者用藥依從性直接影響藥物臨床治療效果和預后，平春霞等［16］對門靜脈高壓出血患者服用普萘洛爾依從性調查顯示，患者的依從性受年齡、社會經濟狀況、文化程度、用藥次數(shù)、用藥量、用藥時間、求醫(yī)條件和家庭環(huán)境的影響;堅持服藥者再發(fā)生出血的間隔時間延長，再發(fā)生率低;隨著普萘洛爾治療時間的延長，治療的依從性越差，提示個體化改善患者服藥依從性的問題亟待提出和落實。林奕芬等［17］報道，普萘洛爾常規(guī)治療3 個月后監(jiān)測目標的應答率僅約1/3，采用社會支持評定量表并結合自擬的社會背景調查表研究發(fā)現(xiàn)，家屬對疾病及用藥的知識掌握程度及社會支持度是影響應答率的主要因素。

當然，一些不良反應影響了患者使用NSBB 的依從性，肝硬化患者中最常見的不良反應為乏力、頭暈、氣促、性功能障礙，雖然因這些不良反應會隨著療程延長和劑量減少而消失，但仍有15%的患者終止治療［3］。一項針對影響NSBB 應答率的多因素深入研究發(fā)現(xiàn)［18］，與有應答者比較，無應答者遵醫(yī)囑率更低(未遵醫(yī)囑測量心率、調整劑量及驟然停藥)，多因素回歸分析表明影響應答率的獨立因素為患者的自護責任感、有無遵醫(yī)囑復診及有無擅自停藥，研究認為目標護理模式是提高應答率的有效手段，提出了監(jiān)護重點為“做好用藥目標、驟停用藥危害性及遵醫(yī)囑復診重要性的宣教”。長期服用鹽酸普萘洛爾的患者若突然中斷治療，可能會出現(xiàn)“β 受體阻斷劑撤除綜合征”而發(fā)生因門靜脈壓力劇增所致的GOV 出血或致命性心律失常，故撤除藥物時必須緩慢進行，一般應每間隔4～7 d逐步遞減藥量。故對患者及家屬進行充分的用藥和病情宣教、提高患者依從性是保證藥物有效性和安全性的基礎。

2.4 監(jiān)測目標

肝臟功能儲備和HVPG 是決定GOV 出血的重要因素，而HVPG 是評價肝硬化門靜脈高壓患者降低門靜脈壓藥物有效性的可靠指標，HVPG 的監(jiān)測也能預測相關并發(fā)癥［19］。HVPG正常值為3～5 mmHg(1 mmHg=0．133 kPa)，門靜脈高壓是指HVPG ＞5 mmHg;由于形成靜脈曲張對應的HVPG 閾值為10～12 mmHg，故臨床意義的門靜脈高壓是值HVPG≥10 mmHg，而理想的降門靜脈壓目標是使HVPG≤12 mmHg 或使HVPG 從基線水平至少下降20%。HVPG 的測定屬于侵入性操作，需配備特殊的器械和具有熟練的技術，因為需重復檢查、安全性、費用問題等不易被患者接受，同時也限制了HVPG 測量的廣泛開展。臨床容易操作的監(jiān)測目標為:使靜息心率達55～60 次/min 或靜息心率比基礎心率下降25%以上，但即使達此監(jiān)測目標也有一部分患者對HVPG 下降目標無應答。有研究分析提出，應進行大量臨床研究以指導無應答者的藥物治療，而且需要與HVPG 相關性較好的無創(chuàng)性診斷肝硬化門靜脈高壓的方法［20］。不過有研究認為［21-24］，NSBB 即使沒有達到理想降低門脈壓的目標，也有潛在的重要作用，如降低腹水、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對大量研究的分析肯定了NSBB 在肝硬化GOV的一級預防和二級預防［25］;而且國外指南［2-3］對于出血風險不大的輕度靜脈曲張患者也認為可以使用NSBB(長期益處尚未證實)。但有研究報道［26］，NSBB 對肝硬化合并輕度靜脈曲張患者，即使在HVPG 監(jiān)測的指導下用藥，亦不能預防靜脈曲張的發(fā)展、出血和死亡。臨床在使用NSBB 前應考慮禁忌證及充分評估患者的獲益與風險，根據患者的病情制定個體化治療方案，讓患者及家屬充分了解病情并給予用藥指導，在使用NSBB 的過程中注意監(jiān)測不良反應的發(fā)生及耐受情況，從而提高患者用藥的依從性，保證患者得到有效的治療。

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