房文通，羅璨，戴惠珍，陶琳，孟玲#（.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南京009；.江蘇省醫(yī)藥情報研究所，南京 0004；.上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所，上海 00）

大環(huán)內酯類抗菌藥物是由鏈霉菌產生的弱堿性抗菌藥物，因分子中含有1個內酯結構的14或16元環(huán)而得名。紅霉素是該類藥最典型的代表。該類藥作用于細菌核糖體50 s亞基，阻礙細菌蛋白質合成，屬于生長期抑制劑。大環(huán)內酯類藥進入體內后，其細胞內濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅細胞內繁殖的病原體，不但對一般細菌引起的肺部感染效果好，而且對β-內酰胺類抗生素無效的支原體、衣原體、軍團菌等也有效[1]。大環(huán)內酯類藥的毒副作用和不良反應比氨基糖苷類、四環(huán)素類和多肽類藥少，又無β-內酰胺類藥的嚴重過敏反應；此外，大環(huán)內酯類藥還具有免疫調節(jié)作用和抑制生物被膜形成的作用[2]，因此臨床應用廣泛。隨著大環(huán)內酯類藥應用規(guī)模的擴大，細菌對大環(huán)內酯類的耐藥問題也日益凸顯。大環(huán)內酯類藥之間有密切的交叉耐藥性存在。2010年全國細菌耐藥監(jiān)測網監(jiān)測結果[3]顯示，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、糞腸球菌和屎腸球菌對紅霉素的耐藥率分別為50.4%、86.2%、57.6%、86.0%、74.8%和92.8%。為了減少細菌耐藥的產生，衛(wèi)生部要求醫(yī)療機構進一步加強抗菌藥物的臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種和數(shù)量。本文通過回顧性分析南京地區(qū)33家醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內酯類藥的利用情況和變化趨勢，從局部體現(xiàn)目前醫(yī)院細菌特別是非典型病原體的感染狀況、抗菌藥物應用的現(xiàn)狀及該類藥的市場占有情況，為臨床合理、有效地應用大環(huán)內酯類藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本文有關數(shù)據來源于“長江流域醫(yī)院用藥信息網”中南京地區(qū)33家醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內酯類抗菌藥物的購藥數(shù)據，由上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報研究所提供，用藥頻度（DDDs）分析時剔除了外用藥中的眼膏和軟膏。

1.2 方法

統(tǒng)計各種藥品的銷售金額、DDDs及排序，比較銷售金額與DDDs的一致性。限定日劑量（DDD）主要取自《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》和第16版《新編藥物學》[1，4]規(guī)定的成人常用劑量。銷售金額＝年用量×零售價。DDDs＝某藥的年消耗量/該藥的DDD值。DDDs具有量的相加性，其值越大，說明該藥的使用頻率越高。

2 結果與分析

2.1 各年度大環(huán)內酯類藥銷售金額統(tǒng)計

各年度大環(huán)內酯類藥銷售金額統(tǒng)計見表1。

由表1可見，該地區(qū)醫(yī)院3年來銷售金額排序列前3的為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，分別占總銷售金額的43.79%、30.16%和20.24%。其中，阿奇霉素一直位于總銷售金額的首位，但呈漸下降趨勢，占各年度總銷售金額的比例變化不大。第1代大環(huán)內酯類年均銷售金額僅占整個大環(huán)內酯類銷售金額的5.01%，2010年的銷售金額較2009年有所增長，但2011年較2010年稍有下降，應用較多的是依托紅霉素和紅霉素；第2代大環(huán)內酯類年均銷售金額占整個大環(huán)內酯類的94.97%，其銷售金額逐年降低，應用較多的是阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素。另外，該地區(qū)醫(yī)院大環(huán)內酯類藥銷售總金額呈逐年下降趨勢，年均降幅達9.77%。

2.2 各年度銷售金額排序列前10位的生產廠家統(tǒng)計

表1 各年度大環(huán)內酯類藥總銷售金額及增長率統(tǒng)計Tab 1 Total consumption sum and growth rate of macrolide antibiotics from 2009to 2011

各年度銷售金額排序列前10位的生產廠家統(tǒng)計見表2。

表2 各年度銷售金額排序列前10位的生產廠家統(tǒng)計Tab 2 Top 10manufacturers in the list of consumption sum from 2009to 2011

由表2可見，該地區(qū)醫(yī)院各年度銷售金額排序列前3位的生產廠家為江蘇揚子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團和沈陽第一制藥廠，均為國內企業(yè)。江蘇揚子江藥業(yè)連續(xù)3年銷售金額排在首位。排名前10位的生產廠家中，合資企業(yè)有大連輝瑞制藥、珠海聯(lián)邦制藥，外資企業(yè)只有美國輝瑞制藥。

2.3 各年度銷售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計

各年度銷售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計見表3。

由表3可見，該地區(qū)醫(yī)院各年度銷售金額排序列前5位的產品中，只有阿奇霉素膠囊（希舒美）是進口藥，其余均為國產藥。

2.4 各年度大環(huán)內酯類抗菌藥物DDDs統(tǒng)計

各年度大環(huán)內酯類抗菌藥物DDDs統(tǒng)計見表4。

由表4可見，大環(huán)內酯類抗菌藥物總DDDs呈逐年降低趨勢，年均降幅達8.23%，2010年降低5.91%，2011年降低10.48%。3年來DDDs列前3位的均為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，只是排序有所變化。

3 討論

總體來看，南京地區(qū)醫(yī)院2009－2011年大環(huán)內酯類抗菌藥物銷售金額及DDDs均有所降低。第2代大環(huán)內酯類仍是應用的重點，但其銷售金額仍逐年降低。2009－2011年，銷售金額和DDDs排序列前3位的品種為阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素，銷售金額排序列前3位的廠家為江蘇揚子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團和沈陽第一制藥廠，銷售金額排序列前5位的為羅紅霉素細粒劑（仁蘇）、克拉霉素緩釋片（諾邦）、克拉霉素分散片（鋒銳）、阿奇霉素膠囊（希舒美）、注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）。

表3 各年度銷售金額排序列前5位的藥品統(tǒng)計Tab 3 Top 5 products in the list of consumption sum from 2009to 2011

表4 各年度大環(huán)內酯類抗菌藥物DDDs統(tǒng)計Tab 4 DDDs of macrolide antibiotics from 2009to 2011

大環(huán)內酯類藥臨床應用廣泛，但2009－2011年其銷售金額及DDDs均有所降低，筆者認為其原因主要有：（1）耐藥性的增加。隨著大環(huán)內酯類藥的臨床應用，包括預防、治療兩方面的使用失控，細菌耐藥性迅速產生[5]。1996－1997年亞洲耐藥病原體監(jiān)測網（ANSORP）的調查數(shù)據顯示，我國臺灣地區(qū)、韓國、日本、越南肺炎鏈球菌對紅霉素耐藥率均高于60%，其中我國臺灣地區(qū)的耐藥率高達89.1%[6]。而ANSORP在2004年和2007年分別從亞洲地區(qū)分離到103株和112株肺炎鏈球菌，對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥率高達74.3%[7]。同時，我國肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥率也逐漸上升。北京和上海地區(qū)臨床10所微生物技術較雄厚的綜合性醫(yī)院成立的細菌耐藥性監(jiān)測網點的調查結果顯示：1998年肺炎鏈球菌對大環(huán)內酯類抗生素的耐藥率為44.4%[8]；2003年上海地區(qū)兒童和成人肺炎鏈球菌對紅霉素的耐藥率分別為83.2%和45.4%[9]，至2007年分別上升至87%～100%和63.2%[10]。大環(huán)內酯類藥之間有密切的交叉耐藥性存在，所以在金黃色葡萄球菌對紅霉素耐藥性較明顯的地區(qū)，應限制紅霉素和第2代大環(huán)內酯類抗生素的應用。在臨床測定葡萄球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌的體外藥物敏感試驗時，尚須測定新的15、16元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素的藥敏試驗，不宜以紅霉素替代[11]。（2）監(jiān)管的加強。為了減少細菌耐藥的產生，衛(wèi)生部要求醫(yī)療機構進一步加強抗菌藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種和數(shù)量。各醫(yī)院通過處方點評、醫(yī)囑點評、藥品異動監(jiān)控、Ⅰ類切口應用抗菌藥物監(jiān)測等手段，促進抗菌藥物的合理應用。（3）適應證的限制。大環(huán)內酯類抗生素僅適用于輕、中度感染，或急性、嚴重性感染在使用頭孢菌素、β-內酰胺類抗生素、氨基糖苷類抗生素等殺菌性抗生素后的替代治療[12]。（4）大環(huán)內酯類本身的應用限制。如孕婦和肝病或肝功能不全患者不宜選用大環(huán)內酯類抗生素類酯化物；大環(huán)內酯類抗生素系肝藥酶抑制劑，可使?jié)娔崴升垺⒉鑹A類、卡馬西平、華法林等藥物在肝內的代謝降低，減少地高辛等還原，增加其生物利用度等[12]。

第2代大環(huán)內酯類藥銷售金額及DDDs遠大于第1代，是大環(huán)內酯類中應用的重點。第2代大環(huán)內酯類藥有其獨特的優(yōu)點：（1）對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；（2）血漿、組織、體液及細胞內藥物濃度高且持久，其中以羅紅霉素的血漿藥物濃度最高，血漿峰濃度達6.6 μg/ml；（3）血漿半衰期長，羅紅霉素和阿奇霉素每日僅需服用1次，患者的依從性增強；（4）有良好的抗生素后效應（PAE），克拉霉素對葡萄球菌、鏈球菌有4～6 h的后效應，阿奇霉素對流感嗜血桿菌有4 h的后效應；（5）所致的胃腸道不良反應較輕[12]。

無論是整個大環(huán)內酯類抗菌藥物，還是第2代大環(huán)內酯類，其銷售金額和總DDDs的變化均主要受阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的銷售金額和DDDs變化的影響。阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素不但具有第2代大環(huán)內酯類共同的優(yōu)點，而且在國內上市早，一直位列大環(huán)內酯類抗生素應用的前3位。

新的第2代大環(huán)內酯類藥地紅霉素于1995年在美國上市，2005年在中國上市，自2010年開始在南京地區(qū)醫(yī)院應用。地紅霉素具有一系列的優(yōu)點：藥動學特征較阿奇霉素更優(yōu)越，平均消除半衰期為44 h（16～65 h），故僅需每日1次口服給藥；地紅霉素的平均血漿蛋白結合率為19%（14.6%～32.2%），有更好的組織分布性，組織濃度比血濃度高20～40倍；藥物安全性好；連續(xù)21 d口服給藥，未見體內積蓄；藥物在體內經非酶水解，迅速轉化為具有同樣活性的紅霉環(huán)胺，經肝膽系統(tǒng)排泄。臨床試驗表明，地紅霉素在肺炎、皮膚軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染中的療效均優(yōu)于對照組[13]。因此，2011年地紅霉素在南京地區(qū)醫(yī)院的銷售金額較2010年增加了3倍多。

各年度銷售金額排序列前3位的生產廠家是江蘇揚子江藥業(yè)、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團和沈陽第一制藥廠，均為國內廠家。不難發(fā)現(xiàn)，這些國內廠家在南京地區(qū)均有較好的市場。江蘇揚子江藥業(yè)的羅紅霉素膠囊（仁蘇）和克拉霉素分散片（鋒銳）均為排序列前5位的產品；江蘇恒瑞醫(yī)藥集團的克拉霉素緩釋片（諾邦）排序列前5位，羅紅霉素分散片（芙欣）銷量也不錯；沈陽第一制藥廠的注射用乳糖酸阿奇霉素（其仙）也是排序列前5位的產品。

綜上所述，大環(huán)內酯類是臨床上廣泛應用的一類抗菌藥物，但由于其耐藥逐漸廣泛和國家對抗菌藥物的專項整治，2009－2011年其應用逐漸減少。第1個含有酮內酯結構的第3代大環(huán)內酯類藥——泰利霉素于2001年在國外上市。泰利霉素除具有優(yōu)良的藥動學特征外，還對大環(huán)內酯類耐藥菌，尤其是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌等耐紅霉素的細菌均有強大的抗菌活性[14]。第3代大環(huán)內酯類藥的開發(fā)，可能進一步引起大環(huán)內酯類藥甚至整個抗菌藥物應用格局的變化。

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