毛 璐，高 杰（北京積水潭醫(yī)院藥劑科，北京 100035）

隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展，新藥不斷開發(fā)上市。由于上市前的臨床研究具有很大的局限性，一些發(fā)生頻度低的不良反應(yīng)很難在臨床觀察期間被發(fā)現(xiàn)，因此有必要對上市藥品進行上市后再評價，特別對于出現(xiàn)非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)的藥品，各國的藥品監(jiān)管機構(gòu)會采取撤市、限制使用、警告和修改說明書（標簽）的措施，以保障合理和安全使用。藥源性心血管疾病是藥源性疾病中最常見的表現(xiàn)之一[1]。近年來一些上市后的藥物因為出現(xiàn)心血管系統(tǒng)嚴重不良反應(yīng)及心血管事件，甚至有致命的風(fēng)險而撤出市場。本文檢索近年來因引起心血管不良反應(yīng)而撤市的藥物及其相關(guān)信息，總結(jié)這些藥物引發(fā)心血管不良反應(yīng)的特點以及后續(xù)的監(jiān)管措施，為新藥開發(fā)及臨床合理使用藥物提供借鑒和參考。

1 文獻檢索方法

檢索MEDLINE、“中國期刊全文數(shù)據(jù)庫”、“中國科技期刊數(shù)據(jù)庫”、“數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫”，以及美國FDA、國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）等網(wǎng)站，查找相關(guān)信息。近年來因引起心血管不良反應(yīng)而撤市的藥物、上市時間、撤市時間以及在我國的現(xiàn)狀等信息見表1。

表1 因心血管不良反應(yīng)撤市的藥物情況Tab 1 Withdrawn drugs due to cardiovascular adverse reaction

2 撤市藥物分類

2.1 非甾體抗炎藥

2.1.1 羅非昔布（Rofecoxib）。羅非昔布商品名為Vioxx，是選擇性環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑，由Merck ＆ Co公司研發(fā)，F(xiàn)DA于1999年5月20日批準上市。導(dǎo)致羅非昔布最終撤市的決定性研究是2000年Merck ＆ Co公司進行的VIGOR試驗，試驗發(fā)現(xiàn)，雖然羅非昔布可以減少胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，但其致心血管風(fēng)險明顯增高。這一試驗直接證實了羅非昔布有可引起相關(guān)心血管的副作用[2]。2004年9月23日FDA發(fā)布最新研究結(jié)果證實了該公司關(guān)于羅非昔布可增加心臟病發(fā)作風(fēng)險的研究結(jié)果。同年9月30日Merck ＆ Co公司宣布自愿將羅非昔布在全球范圍內(nèi)撤回[3]。

2.1.2 伐地昔布（Valdecoxib）。伐地昔布是由Pifzer公司研發(fā)的選擇性COX-2抑制劑類非甾體抗炎藥，F(xiàn)DA于2001年11月20日批準該藥物在美國上市，商品名為Bextra。2004年10月美國心臟協(xié)會首次提出伐地昔布可引起心血管風(fēng)險[4]?；颊咴谛呐K手術(shù)后服用伐地昔布易引起中風(fēng)和心臟病發(fā)作。由于該藥物可能增加心血管事件（如心臟病發(fā)作）、中風(fēng)和嚴重皮膚副作用的風(fēng)險，F(xiàn)DA于2005年4月7日宣布停止伐地昔布在美國的銷售。

2.2 減肥藥

2.2.1 西布曲明。西布曲明是一種中樞神經(jīng)抑制劑，具有興奮、抑食等作用。2010年10月8日，美國、加拿大、澳大利亞藥品管理當(dāng)局分別發(fā)布了雅培制藥有限公司自愿撤市西布曲明的信息。此項措施是依據(jù)西布曲明心血管終點試驗（SCOUT）的數(shù)據(jù)，試驗顯示西布曲明組患者相對安慰劑組的主要心血管事件（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、可復(fù)蘇的心臟驟停、心血管死亡）風(fēng)險增加16%。在試驗結(jié)束時（60個月），西布曲明組患者僅比安慰劑組降低較少體質(zhì)量。FDA得出結(jié)論：受試人群使用西布曲明，其心血管事件風(fēng)險超過其從體質(zhì)量減少中獲得的效益。

加拿大、澳大利亞同樣基于SCOUT研究結(jié)果，采取了暫停和撤市西布曲明的措施。截止到2010年10月20日，雅培公司西布曲明已在全球68個國家暫停或撤市。SFDA于2010年10月30日發(fā)布公告停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，撤銷其批準證明文件，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)召回銷毀[5]。

2.2.2 芬氟拉明和右芬氟拉明。芬氟拉明和右芬氟拉明（右芬氟拉明為芬氟拉明的活性旋光異構(gòu)體）為擬交感胺類衍生物。主要作用可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺（5-HT）受體有關(guān)，刺激5-HT生成的增加或阻滯其再攝取，也可能與葡萄糖的利用有關(guān)，作為食欲抑制劑用于減肥。芬氟拉明和右芬氟拉明分別在1973和1996年被FDA批準上市。由于用藥時間超過3個月，發(fā)生原發(fā)性肺動脈高壓的風(fēng)險加大，加上收到用藥后發(fā)生心臟瓣膜病的病例報告，1997年9月FDA宣告禁用芬氟拉明和右芬氟拉明。1998年法國施維雅公司在全球范圍內(nèi)將這2個產(chǎn)品撤市。

20世紀80年代，我國批準鹽酸芬氟拉明在我國上市，截至2009年共有30多家企業(yè)持有該藥品的批準文號。右芬氟拉明在國內(nèi)未上市。SFDA于2009年1月7日發(fā)出通知，鑒于使用鹽酸芬氟拉明存在發(fā)生心臟瓣膜損害和肺動脈高壓的風(fēng)險，將鹽酸芬氟拉明（包括原料藥）撤出我國市場；停止鹽酸芬氟拉明的生產(chǎn)（包括原料藥）、銷售和使用，并撤銷該藥品的批準文號[6]。

2.3 抗組胺藥

2.3.1 特非那定（Terfenadin）。特非那定別名：特非那丁[7]。該藥1982年首先在英、法、西德上市。1985年，在美國作為第1個無鎮(zhèn)靜作用的抗阻胺藥物上市。1990年6月，由于一些服用Seldane（在美國上市的商品名）后出現(xiàn)的嚴重室性心律失常的病例，F(xiàn)DA發(fā)布了一份警惕特非那定與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和酮康唑之間相互作用的提示報告。1996年7月FDA批準非索非那定在美國上市，它具有和特非那定相同的治療優(yōu)點，但是卻無心臟毒性，可以和紅霉素及酮康唑合用，肝損害的患者也可使用，與特非那定比較有絕對的優(yōu)勢。1997年1月FDA建議特非那定撤市[8]之后，特非那定相繼在法國，希臘和盧森堡撤市。

該藥在我國1989年由揚州制藥廠（試字號）上市，之后在我國廣泛使用。在FDA發(fā)布特非那定在美國撤市后，1997年4月24日，中國醫(yī)學(xué)論壇報轉(zhuǎn)載了FDA的決定，使該藥在中國的銷售受到了影響[9]。截至2011年8月，目前SFDA批準銷售含特非那定成分的藥物共計10個廠家，12個品規(guī)，包含普通片劑、分散片劑、膠囊劑、顆粒劑，有20、30、60 mg 3種劑量。沒有含有特非那定的復(fù)方制劑被批準上市[10]。

2.3.2 阿司咪唑。該藥作為一種非鎮(zhèn)靜性、長效的H1受體拮抗藥，1983年首先在英國上市，1988年FDA批準在美國上市，臨床上廣泛用于抗過敏治療。與特非那定相似，該藥也是因為心臟毒性反應(yīng)，引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。1992年初，英國藥物安全委員會（CSM）警告使用阿司咪唑不要超過推薦劑量，并且不要與紅霉素和酮康唑合用。由于阿司咪唑誘發(fā)心律失常的相對危險率較高，1999年美國強生公司自愿在全球停止生產(chǎn)阿司咪唑。

阿司咪唑于1987年進入我國市場。SFDA于2004年根據(jù)西安楊森制藥有限公司申請阿司咪唑片劑修改說明書的申請，批準3 mg片劑上市，修改適應(yīng)證、用量及藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，同時注銷原5 mg及10 mg規(guī)格片劑[11]。2007年3月SFDA同意注銷西安楊森制藥有限公司阿司咪唑片的藥品批準證明文件，同時注銷藥品批準文號[12]。

SFDA于2002年[13]和2008年[14]分別發(fā)布2次警示藥物相互作用的通訊，文中提到抗過敏藥，如特非那定、阿司咪唑等，與咪唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）并用后可發(fā)生嚴重心臟毒性，少數(shù)人甚至致死。

2.4 胃腸動力藥

2.4.1 西沙必利。西沙必利是一種胃腸動力藥，1988年上市，之后在世界近百個國家廣泛使用。該藥因為會引發(fā)嚴重的心率失常包括室顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室速和QT間期延長等，于2000年7月14日在美國停用，同年，英國于7月28日撤銷該藥的生產(chǎn)許可，加拿大于8月7日停用[15]。

我國1994年正式批準進口西沙必利片劑，1995年批準進口西沙必利混懸劑，1996年批準西安楊森制藥有限公司在國內(nèi)生產(chǎn)片劑。2000年7月SFDA發(fā)布通知加強對該藥的管理，停止該藥在零售藥店的銷售，僅供在醫(yī)師處方下在醫(yī)院藥房發(fā)售[16]。目前該藥在我國仍作為處方藥生產(chǎn)和銷售，共有20多個生產(chǎn)廠家進行該藥原料及片劑、膠囊及混懸3種劑型的生產(chǎn)。

2.4.2 替加色羅。馬來酸替加色羅，是一種5-HT4受體部分激動藥，可選擇性與胃腸道內(nèi)5-HT4受體結(jié)合并激活受體。替加色羅通過激活5-HT4受體來促進乙酰膽堿的釋放，進而促進胃腸道的蠕動和分泌。用于女性便秘型腸易激綜合征（IBS-C）患者緩解癥狀的短期治療。

因為一項安全性分析發(fā)現(xiàn)使用替加色羅與安慰劑相比，心臟病發(fā)作、中風(fēng)和不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生率增高。2007年3月30日FDA要求諾華公司在美國市場上暫時停止銷售替加色羅。2007年7月27日，F(xiàn)DA發(fā)布安全信息：替加色羅可以在企業(yè)申請的“治療性臨床試驗”（Treatment IND）方案中繼續(xù)使用，用于滿足特定指導(dǎo)原則的女性IBS-C患者及55歲以下的慢性特發(fā)性便秘（CIC）患者。

SFDA發(fā)布公告，自2007年6月8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑的新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批[17]。但目前尚未撤銷該藥品的生產(chǎn)批準文號。

2.5 其他藥品

2.5.1 右丙氧芬。右丙氧芬是阿片類藥物，用以治療輕到中度疼痛。該藥于1957年在美國首次被批準，以商品名Darvon和Darvocet銷售。

研究表明在推薦的劑量下，右丙氧芬可引起明顯的心電改變，包括PR間期延長、QRS波群加寬、QT間期延長。這些改變在心電圖中可以顯示出來，并可能增加患者出現(xiàn)嚴重心律失常的風(fēng)險。在推薦劑量下，右丙氧芬的安全性風(fēng)險大于其治療疼痛的效益。2010年11月19日，根據(jù)美國FDA的要求，Xanodyne制藥公司同意將右丙氧芬（商品名：Darvon）及其復(fù)方制劑Darvocet（對乙酰氨基酚+右丙氧芬）撤出美國市場。FDA同時要求其他含右丙氧芬的通用名藥生產(chǎn)企業(yè)也自愿將該類產(chǎn)品撤出市場。

針對這一藥物，SFDA于2011年1月28日發(fā)出通知：要求自2011年7月31日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，并收回已上市藥品。

2.5.2 培高利特。培高利特為多巴胺受體激動藥，1988年獲FDA批準，由禮來公司上市（商品名：Permax），用于帕金森綜合征的輔助治療，在全世界近50個國家上市。后來發(fā)現(xiàn)培高利特存在心臟瓣膜損害的風(fēng)險。有關(guān)心臟瓣膜損害的描述已在2003年加入了美國說明書中，2006年又加入了黑框警告。2007年1月2項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的文章進一步證實了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣反流的風(fēng)險。鑒于以上原因，2007年3月29日，F(xiàn)DA發(fā)布安全性信息稱由于培高利特可導(dǎo)致患者心臟瓣膜損害，企業(yè)自愿將該產(chǎn)品撤出美國市場[18]。此后，韓國、巴林和以色列也相繼從市場上撤出了該產(chǎn)品。SFDA宣布自2008年1月1日，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)停止生產(chǎn)、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑；該藥品批準證明文件被撤銷[19]。

2.5.3 氯丁替諾。氯丁替諾為中樞鎮(zhèn)咳藥，用于慢性支氣管炎、肺結(jié)核、肺癌及支氣管擴張所致的咳嗽，于1961年上市。2007年8月的一項健康志愿者試驗發(fā)現(xiàn)，氯丁替諾的使用會使心臟QT間期延長，并可能導(dǎo)致心律失常。2007年8月31日，勃林格殷格翰公司發(fā)布聲明，自愿在全球撤市含鹽酸氯丁替諾（Clobutinol hydrochloride，商品名：Silomat）的產(chǎn)品。該藥在我國未上市。

2.5.4 硫利達嗪（Thioridazine）。硫利達嗪又名甲硫達嗪，是一種吩噻嗪類抗精神病藥，最早由諾華公司以商品名Melleril上市。由于該藥在使用過程中發(fā)現(xiàn)心律失常和猝死等嚴重不良反應(yīng)，其說明書被多次修改；一些國家對該藥也采取了限制性措施，如美國在該產(chǎn)品說明書上加入了黑框警告，英國將此藥作為二線治療藥使用。由于新的抗精神病藥的出現(xiàn)，加之硫利達嗪的嚴重不良反應(yīng)，諾華公司于2005年6月30日在世界范圍內(nèi)自愿將此品種的全部規(guī)格撤出市場[20]。該藥品目前有國內(nèi)廠家生產(chǎn)，有原料藥及25、50 mg 2個批準文號。

2.5.5 氟司喹南。氟司喹南具有擴張動脈和靜脈血管作用，臨床上作為常規(guī)輔助藥治療心力衰竭。1992年美國FDA批準上市，后經(jīng)PROFILE試驗發(fā)現(xiàn)其使死亡率增加，因此于1993年撤出市場[21]。

2.5.6 恩卡尼。恩卡尼是一種抗心律失常藥，臨床上用于室性心律失常，1986年批準上市。由于會造成致死性心律失常，于1991年宣布撤出市場[22]。

2.5.7 格帕沙星。喹諾酮類抗菌藥，1997年上市，具有廣譜抗菌性。與其他喹諾酮類藥不同的是，該藥在肺和膽汁中濃度高，因此對膽囊炎及膽管炎抗炎活性高。由于上市廣泛應(yīng)用后出現(xiàn)致死性心律失常，1999年10月廠家宣布從全球撤市[23]。

3 討論

隨著近年來人們對藥品的不良反應(yīng)研究不斷深入以及各國對藥品上市后監(jiān)管工作的不斷完善，很多藥物因為臨床使用中觀察到嚴重的不良反應(yīng)而撤市或限制使用。由于心血管不良反應(yīng)往往會導(dǎo)致較為嚴重的后果，因此因心血管不良反應(yīng)而撤市的藥品較多，涉及非甾體抗炎藥、減肥藥、胃腸動力藥、抗組胺藥、抗菌藥等十幾個品種。據(jù)不完全統(tǒng)計，在1997－2001從年間美國撤市的藥品約一半原因是心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)嚴重[22]。

3.1 應(yīng)警惕撤市同類藥物的安全性問題

由于心血管不良反應(yīng)對患者危害較大，嚴重者可導(dǎo)致死亡，因此有必要引起廣大醫(yī)護人員的充分認識和警惕。對于與撤市藥物同類的藥品，我們更應(yīng)謹慎使用，因為與撤市藥品同類的藥物，同樣可能導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)的發(fā)生，只是程度和發(fā)生率較撤市品種低。如非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，除了特非那定和阿司咪唑外，氯雷他定與西替利嗪同樣收到過嚴重心率失常致死的病例報告[24]，但是其發(fā)生頻率較前2種撤市藥物要低。同樣是喹諾酮類抗菌藥物，左氧氟沙星、莫西沙星也有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心率失常的報道。對于需要使用以上藥物的處方醫(yī)師，應(yīng)該在用藥前仔細詢問患者的既往病史，對于有心臟病史，或存在其他高危因素時更應(yīng)謹慎，應(yīng)權(quán)衡治療獲益與風(fēng)險。

3.2 加強藥物心血管不良反應(yīng)的基礎(chǔ)研究

加強對于心血管不良反應(yīng)的基礎(chǔ)研究，有助于趨利避害，并拓展藥物的新用途。以特非那定為例，經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)，特非那定誘發(fā)心律失常的機制和其他能夠引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物相似，是由于其阻滯了鉀通道[25]。之后不斷有針對該毒性的進一步拓展研究，如：利用特非那定與酮康唑的相互作用引起的心臟毒性制作QT間期延長動物模型的工具藥[26]；由于特非那定可顯著縮短室速持續(xù)的時間，研究發(fā)現(xiàn)其對氯化鋇致室速的防治作用不低于胺碘酮[27]；還有研究將特非那定進行結(jié)構(gòu)改造，合成了很多種類似物，發(fā)現(xiàn)抗組胺作用和hERG活性是平行的[28]。通過特非那定的結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效研究開發(fā)出新的抗心律失常藥物是目前研究的方向。

目前仍有很多藥物（包括已撤市品種）導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)的機制尚不明確，進行這些藥物的基礎(chǔ)研究不僅可以幫助人們認識藥物的不良反應(yīng)，尋找發(fā)生規(guī)律，而且可以為藥物開發(fā)部門提供研究思路，拓展老藥新用，或在其他新藥開發(fā)中避免重蹈覆轍，減少和避免新開發(fā)的藥物出現(xiàn)心臟毒性。

3.3 有關(guān)部門應(yīng)完善監(jiān)管體系的建設(shè)

國家藥監(jiān)部門應(yīng)該加強上市藥品的監(jiān)管，完善不良反應(yīng)的上報體系，減少漏報。通過眾多撤市藥物我們可以看到，即便因為該不良反應(yīng)撤市的藥品，其心血管不良反應(yīng)的發(fā)生率也很低，這些都是新藥臨床試驗很難發(fā)現(xiàn)的。很多藥物的心血管不良反應(yīng)是經(jīng)過上市十幾年甚至幾十年的大規(guī)模臨床使用，通過不斷上報的散發(fā)病例才得以發(fā)現(xiàn)和認識的。由于藥品不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)判斷具有時間滯后性，很難通過大規(guī)模的隨機對照雙盲研究來獲得試驗數(shù)據(jù)，因此完善的上報體系，對于相關(guān)研究的進行有著重大價值。

通過調(diào)查，發(fā)現(xiàn)一些在其他國家因為心血管事件撤市的藥物，在我國由于各種原因目前仍有生產(chǎn)和使用，因此提示臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)該注意這些可能導(dǎo)致心血管不良反應(yīng)的藥物，嚴格規(guī)范適應(yīng)證與適用人群、用藥劑量，警惕相互作用，以減少心血管事件的發(fā)生。對于藥品監(jiān)管部門，應(yīng)該加強藥物的監(jiān)管與評價工作，對于確實導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)或風(fēng)險大于獲益的藥物應(yīng)及時采取限制使用或撤市等監(jiān)管措施，以保障臨床用藥安全，降低用藥風(fēng)險。

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