王后興，梁靜芝，楊 偉（奉化市人民醫(yī)院ICU，浙江奉化 315500）

血液病及惡性腫瘤患者大部分免疫系統(tǒng)功能不全，在長(zhǎng)期大劑量的藥物治療下，極易發(fā)生醫(yī)院真菌感染。在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）病房，激素、免疫抑制劑及廣譜抗生素類藥物使用量大，患者發(fā)生侵襲性真菌感染（Invasive fungal infection，IFI）的危險(xiǎn)也相應(yīng)較高[1]。如果患者發(fā)生IFI，則往往代表預(yù)后不良。及時(shí)、有效的救治將會(huì)極大地提高患者的生存率和在之后治療過(guò)程中的生活質(zhì)量[2]。三唑類藥在抗真菌治療中有舉足輕重的地位，而以卡泊芬凈為代表的棘白菌素類藥因其療效穩(wěn)固、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)在臨床中亦有廣泛應(yīng)用。本文以我院ICU病房收治的確診及高度疑似繼發(fā)IFI重癥患者為研究對(duì)象，比較伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈治療與傳統(tǒng)三唑類藥伊曲康唑治療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入我院2009年7月－2012年1月ICU病房收治的確診及高度疑似繼發(fā)IFI重癥患者196例，其中男性109例，女性87例，平均年齡（52.14±13.49）歲。根據(jù)《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》[3]，在進(jìn)入研究時(shí)，確診IFI 54例（檢出真菌56株），臨床診斷68例，擬診74例。采用密封信封法隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，觀察組100例中，確診IFI 28例（檢出真菌30株），臨床診斷33例，擬診39例；對(duì)照組96例中，確診IFI 26例（檢出真菌26株），臨床診斷35例，擬診35例。2組患者在診斷及真菌感染情況方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組患者所患疾病類型分布（例）Tab 1 Distribution of disease types in 2groups（case）

1.2 研究方法

1.2.1 用藥方案。所有患者均積極治療原發(fā)疾病并行相應(yīng)護(hù)理。應(yīng)用廣譜抗生素治療效果不佳后，觀察組聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑（伏立康唑片，北京博康健基因科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055751）與卡泊芬凈[注射用醋酸卡泊芬凈，Merck Sharp ＆ Dohme（Australia）Pty.Ltd.，進(jìn) 口 藥 品 注 冊(cè) 證 號(hào) ：H20080617]。具體用法：每日50mg卡泊芬凈注射液靜脈輸注，首日加倍或取患者耐受劑量，待患者臨床癥狀平穩(wěn)、體溫正常后3日開(kāi)始使用伏立康唑口服片進(jìn)行序貫維持治療，每日400 mg，首日加倍。對(duì)照組使用常規(guī)治療藥伊曲康唑（伊曲康唑注射液，西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040628），治療首日2次輸注，每次200 mg，之后每日1次，每次200 mg，待患者臨床癥狀平穩(wěn)、體溫正常后3日開(kāi)始每日服用伊曲康唑口服液（伊曲康唑口服液，西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20080401）400 mg，每日分2次服用。治療全程10周。

1.2.2 觀察指標(biāo)。監(jiān)測(cè)與記錄患者臨床癥狀、體征改變，用藥前后血、尿常規(guī)、影像學(xué)檢查及體液真菌鏡檢、培養(yǎng)結(jié)果變化，記錄患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括發(fā)生時(shí)間、主要表現(xiàn)、程度、持續(xù)時(shí)間、處理與轉(zhuǎn)歸。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

研究指標(biāo)包括療效比較與安全性比較2個(gè)方面，其中療效比較包括病原學(xué)療效對(duì)比、臨床療效、細(xì)胞因子水平比較；安全性比較主要關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況。

真菌鏡檢與培養(yǎng)均陰性視為真菌清除，真菌鏡檢或培養(yǎng)陽(yáng)性視為真菌未清除。根據(jù)2004年衛(wèi)生部頒布的《抗感染藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》將臨床療效分為痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效4個(gè)等級(jí)。其中，痊愈是指癥狀、體征完全消失，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查皆恢復(fù)正常；顯效是指患者病情明顯改善，但4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未恢復(fù)到正常水平；好轉(zhuǎn)是指患者用藥后癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查有好轉(zhuǎn)，但不明顯；無(wú)效是指患者服藥3日內(nèi)病情無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重。將痊愈和顯效歸為有效，據(jù)此計(jì)算有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)Epidata雙向核查輸入計(jì)算機(jī)，經(jīng)SPSS 17.0行t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)，檢測(cè)2組間差異顯著性水平。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

2.1.1 病原學(xué)療效對(duì)比。治療后，觀察組真菌清除率86.67%（26/30），對(duì)照組真菌清除率57.69%（15/26），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2組患者確診IFI真菌種類分布及清除情況比較Tab 2 Comparison of distribution of fungal species and clearance rate of the patients diagnosed with IFI in 2groups

2.1.2 臨床療效對(duì)比。觀察組有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2組患者臨床療效比較Tab 3 Comparison of clinical efficacy between 2groups

2.1.3 細(xì)胞因子水平差異。為檢測(cè)聯(lián)合用藥對(duì)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用，我們對(duì)2組患者治療后的細(xì)胞因子水平進(jìn)行了比較。研究結(jié)果顯示，觀察組患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素12（IL-12）平均水平低于對(duì)照組，而白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素10（IL-10）則高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 2組患者真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

表4 2組患者真菌感染相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（ng/ml，±s ）Tab 4 Comparison of cytokines level related to fungal infection between 2groups（ng/ml，±s ）

與對(duì)照組比較：＊P＜0.01vs.control group：＊P＜0.01

組別觀察組對(duì)照組例數(shù)10096 T NF-α 1.35±0.26＊2.68±0.57 IL-127.48±3.37＊16.87±5.94 IL-43.21±0.57＊2.10±0.36 IL-104.83±1.14＊3.01±1.57

2.2 安全性比較

觀察組治療過(guò)程中發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)21例，不良反應(yīng)發(fā)生率21.00%，其中視覺(jué)異常8例，皮疹5例，輕度惡心5例，頭痛2例，1例表現(xiàn)為輕度肝臟酶學(xué)水平升高，未給予特殊處理，用藥后2 h內(nèi)消失；對(duì)照組發(fā)生不良反應(yīng)15例，不良反應(yīng)發(fā)生率15.63%，其中輕度惡心8例，惡心伴頭痛5例，中度肝功能損害2例，分別給予對(duì)癥處理和護(hù)肝藥治療后好轉(zhuǎn)。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

在實(shí)際工作中，ICU病房中患者發(fā)生IFI主要是深部真菌感染[4-5]，缺乏特殊的臨床表現(xiàn)，不易早期確診，如等待確切結(jié)果后再進(jìn)行治療，往往會(huì)耽誤患者的病情，造成嚴(yán)重后果。臨床工作中主要根據(jù)患者主要癥狀與體征進(jìn)行早期經(jīng)驗(yàn)性治療。如果患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞減少，并伴有發(fā)熱情況，且廣譜抗生素藥物無(wú)效，則應(yīng)考慮開(kāi)始針對(duì)IFI的治療。

目前，臨床上應(yīng)用較多的抗真菌藥主要有3大類，包括以伊曲康唑和氟康唑?yàn)榇淼娜蝾愃帲詢尚悦顾丶捌渲|(zhì)體為主的多烯類藥，以卡泊芬凈為代表的棘白菌類藥物。其中，氟康唑抗菌譜窄，較容易產(chǎn)生耐藥性，且本身就對(duì)一些念球菌無(wú)效[6]；伊曲康唑抗菌譜比氟康唑?qū)?，但是近年?lái)也發(fā)現(xiàn)有很多耐藥菌株，臨床使用效果不是十分理想[4-6]。卡泊芬凈的主要成分為棘白菌素，其非競(jìng)爭(zhēng)性抑制聚糖合成酶活性，使真菌的細(xì)胞壁活性發(fā)生改變，人類細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，因而卡泊芬凈對(duì)人體的毒性較低[7]。伏立康唑是對(duì)氟康唑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后合成的化合物，在氟康唑的結(jié)構(gòu)上增加了1個(gè)α甲基，其作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制真菌羊毛甾醇去甲基化從而抑制其活性，并通過(guò)改變膜的通透性和流動(dòng)性，影響膜表面一些酶的活性[8]。

伊曲康唑作為三唑類抗真菌藥的代表，通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇的合成從而抑制真菌增殖、促進(jìn)真菌死亡，在臨床上仍有較廣泛應(yīng)用[9-10]。觀察組真菌清除率86.67%、臨床有效率87.00%；對(duì)照組真菌清除率57.69%、臨床有效率75.00%，觀察組的病原學(xué)療效和臨床療效均高于對(duì)照組（P＜0.05）。另外，觀察組患者TNF-α、IL-12平均水平低于對(duì)照組（P＜0.01）；而IL-4、IL-10則高于對(duì)照組（P＜0.01）。TNF-α、IL-12是促炎因子，其水平降低代表患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的減弱；而IL-4、IL-10則是抗炎因子，其水平的升高說(shuō)明患者機(jī)體抗炎能力的提高。2種用藥方式在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中的表現(xiàn)提示，聯(lián)合用藥可提高患者抗炎水平，使機(jī)體免受炎癥反應(yīng)的損害。同時(shí)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合使用伏立康唑和卡泊芬凈治療IFI在保證確切療效前提下安全性亦有保證。

本研究尚存在一些不足之處，如未深入挖掘2種治療方案在不同原發(fā)病類型中的療效與安全性方面的表現(xiàn)，及不同種類的真菌菌種甚至真菌寄生的部位會(huì)否影響機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，這有待后續(xù)研究更進(jìn)一步探索。

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