李青 黃春 周舍典 黃文權(quán) 陳聰 周波

2型糖尿病合并下肢血管病變是2型糖尿病常見的并發(fā)癥之一，是最常見的導(dǎo)致患者非創(chuàng)傷性下肢截肢的主要原因，也是患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加和高死亡率潛在原因。貝前列素是全球首個(gè)口服給藥前列腺環(huán)素(PGI2)前體藥物，具有PGI2的生物特性，可有效擴(kuò)張血管，抗血小板粘附和聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能，已被臨床用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性周圍動(dòng)脈疾病。本研究觀察貝前列素聯(lián)合維生素E治療2型糖尿病合并下肢血管病變的療效，為臨床用藥開辟新的途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年4月至2012年11月在內(nèi)分泌科門診和住院診治確診的2型糖尿病合并下肢血管病變的患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～70歲的2型糖尿病(世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年診斷標(biāo)準(zhǔn))患者；②踝肱指數(shù)(Ankle brachial index，ABI) ＜ 0.9［1］，或經(jīng)下肢血管超聲證實(shí)有下肢血管閉塞或狹窄；③糖尿病病程＞5年；④可配合長(zhǎng)期服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性疾病，心肝腎功能明顯異常，嚴(yán)重感染患者；②2周內(nèi)接受過類似抗血小板藥物或血管擴(kuò)張藥物治療者。

用隨機(jī)化分組表法將104名患者分為治療組：54例，男30例，女24例，年齡 39～67(52.3±4.3)歲，病程 7～26(10.3±2.1)年；對(duì)照組：50例，男28例，女22例，年齡41～65(51.6±3.9)歲，病程6～25(9.9±2.4)年。2組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 給藥方法 2組患者糖尿病基本治療相同：常規(guī)飲食干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療控制血糖、血壓、血脂，并盡可能使各種指標(biāo)達(dá)到指南規(guī)定范圍內(nèi)，在此基礎(chǔ)上，治療組給予貝前列素(凱那，北京泰德制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083589)40μg，口服，tid，維生素 E(宜昌人福藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H42021979)100 mg，口服，qd；對(duì)照組給予阿司匹林腸溶片(湖南洞庭藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H43021783)75 mg，口服，qd。2組均治療12周為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) 2組治療前和治療12周后，觀察患者臨床癥狀(冷感、間歇性跛行、靜息痛)改善情況，分別檢測(cè)患肢血管ABI、無痛行走距離及最大行走距離、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脈博波速度(Pulse wave velocity，PWV)、下肢血管管腔狹窄改善程度，治療期間發(fā)生的藥品不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀基本消失或明顯減輕，無痛行走距離增加100 m以上，ABI升高0.2以上；有效：臨床癥狀減輕，無痛行走距離增加50～100 m，ABI升高0.1～0.2；無效：臨床癥狀無改善或惡化，無痛行走距離和ABI無改變?？傆行Ю龜?shù)=顯效例數(shù)+有效例數(shù)；總有效率=總有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(構(gòu)成比)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果比較 治療組與對(duì)照組顯效率分別為48.1%和22.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.745，P=0.005)；總有效率分別為81.4%和60.0%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.837，P=0.016)，詳見表 1。

表1 2組治療效果比較［n(%)］

2.2 2組治療前后A B I、無痛行走距離和最大行走距離的比較 2組患者在治療前A B I、無痛行走距離和最大行走距離之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。2組在治療前后對(duì)比提示A B I、無痛行走距離和最大行走距離得以改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，詳見表2。

表2 2組A B I、無痛行走距離、最大行走距離的比較(±s)

表2 2組A B I、無痛行走距離、最大行走距離的比較(±s)

注：用藥前后比較，*P＜0.05，用藥后兩組比較，△P＜0.05

images/BZ_81_236_1691_2242_1791.png22.9±1.9 22.2±2.1 23.7±3.6 23.1±2.2 ABI 0.78±0.12 1.12±0.12＊△ 0.70±0.10 0.85±0.11*無痛行走距離/m 282.3±100.6 370.9±118.5＊△ 340.9±98.6 365.0±118.5＊△最大行走距離/m 924.2±1053.9 1448.8±1305.8＊△ 963.6±1108.8 1023.5±1018.6*HbA1c(%) 11.4±4.3 10.9±4.0 10.1±2.7 9.7±2.3 PWV(cm/s) 2011.2±341.5 1896.4±299.5＊△ 1836.2±414.3 1831.3±315.4患肢血管內(nèi)徑(cm)體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)0.21±0.15 0.26±0.12 0.25±0.21 0.27±0.18

2.3 藥品不良反應(yīng) 治療組和對(duì)照組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療組有3例出現(xiàn)顏面潮紅、頭暈、頭痛、腹部不適，癥狀均輕微，持續(xù)時(shí)間2～3 h，自然緩解；對(duì)照組1例出現(xiàn)輕微頭痛、腹部不適，可耐受。

3 討論

2型糖尿病已成為危害人類健康的主要疾病，2型糖尿病患者最主要的致死原因?yàn)楣谛牟?，卒中以及外周血管病變?］。糖尿病下肢血管病變主要是指下肢動(dòng)脈病變，表現(xiàn)為下肢動(dòng)脈的狹窄或閉塞，下肢動(dòng)脈病變與冠狀動(dòng)脈疾病和心腦血管疾病對(duì)機(jī)體危害導(dǎo)致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些下肢血管病變患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加和死亡率更高。糖尿病患者病程5年以上，年齡＞40歲的2型糖尿病中PAD發(fā)病率90.8%［3］。糖尿病患者前列腺素E，合成減少，會(huì)導(dǎo)致血栓素A2升高，血液粘滯度增加，易形成血栓。

貝前列素是首個(gè)PGI2的衍生物，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期較長(zhǎng)。研究表明貝前列素PGI2的藥理作用，通過結(jié)合血小板和血管平滑肌的PGI2受體，激活腺苷環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的CAMP濃度增高，抵制Ca2+流入和血栓素A2的生成，從而發(fā)揮其抗血小板粘附、聚集和擴(kuò)張血管作用。具有抗炎癥和抗動(dòng)脈硬化雙重作用，可有效降低ABI和PWV［4，5］。維生素E具有很強(qiáng)的抗氧化作用，能夠清除血液中的脂類自由基、羥自由基和氧自由基，經(jīng)過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抵制過氧化脂質(zhì)的生成，保護(hù)多種不飽和脂肪酸不被氧化，從而使體內(nèi)的氧自由基減少，降低血液中的低密度脂蛋白的含量。同時(shí)維生素E是一種很重要的血管擴(kuò)張劑和抗凝劑。

ABI是快速、有效、無創(chuàng)的下肢動(dòng)脈粥樣硬化性疾病確診方法，ABI診斷的敏感性大于95%，特異性接近100%，也被作為藥物療效觀察指標(biāo)之一。而6 min步行試驗(yàn)和無痛行走距離是臨床上評(píng)估間歇性跛行癥狀改善的指標(biāo)。PWV是檢測(cè)血管內(nèi)皮受損的可靠和敏感的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療12周后，貝前列素組90%患者下肢麻木、冷感、下肢疼痛等癥狀好轉(zhuǎn)，ABI升高43.6%，無痛行走距離增加31.4%，最大行走距離增加56.7%。較最經(jīng)典的抗血小板藥物阿司匹林組(分別增加21.4%、7.1%和6.2%)均顯著提高。以行走距離增加50%及以上為有效，貝前列素組無痛及最大行走距離有效率均達(dá)70%。

本研究結(jié)果表明，貝前列素組用藥12周后患者自覺患肢癥狀較用藥前明顯緩解，同時(shí)患者的ABI、PWV、無痛行走距離和最大行走距離等客觀觀察指標(biāo)在服藥前和服藥后的差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

本觀察顯示，用貝前列素聯(lián)合維生素E治療糖尿病合并下肢血管病變，明顯改善臨床癥狀，總有效率達(dá)81.4%，治療組療效明顯高于對(duì)照組(60.0%)。目前觀察到口服貝前列素安全性較好，未出現(xiàn)明顯的不能耐受的不良反應(yīng)。由于我們的研究追蹤時(shí)間不長(zhǎng)，糖尿病合并下肢血管病變治療需要長(zhǎng)期穩(wěn)定持續(xù)用藥，尚需要我們進(jìn)一步追蹤并增加研究對(duì)象數(shù)量，以期得到更加確切的結(jié)果。

［1］ 許樟榮，敬華．糖尿病足國(guó)際臨床指南．北京：人民軍醫(yī)出版社，2003：45-47．

［2］ Kasichayanula S，Chang M，Liu X，et al．Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin，valsartan，warfarin or digoxin．Adv Ther，2012，29：163-177．

［3］ 潘長(zhǎng)玉，高妍，袁審元，等．2型糖尿病下肢血管病變發(fā)生率及相關(guān)因素調(diào)查．中國(guó)糖尿病雜志，2001，9(6)：323-326．

［4］ Tomiyama H，Arai T，Hirose K，et al．Effects of acute administration of beraprost sodium on parameters related to atherosclerotic vascular damage in coronary artery disease．J cardiol，2004，43：53-58．

［5］ Nakayama T，Hironaga T，Ishima H，et al．The prostacyclinanalogue beraprost，prevents development of arterial stiffness in elderly patients with cerebral infarction．Prostaglandins LeukotEssent Fatty Acids，2004，70：491-494．