鄭瀏璞 沈海儉 蔣柳明 金建國(guó) 王良榮 林麗娜

溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科 溫州 325000

烏司他丁對(duì)肢體缺血再灌注致肺功能損傷防護(hù)效果研究

鄭瀏璞 沈海儉 蔣柳明 金建國(guó) 王良榮 林麗娜

溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院麻醉科 溫州 325000

目的：觀察烏司他丁對(duì)肢體缺血再灌注（LIR）致肺功能損傷的防護(hù)效果并探討其保護(hù)機(jī)制。方法:選擇應(yīng)用止血帶的下肢手術(shù)病例30例，隨機(jī)分為對(duì)照組和烏司他丁組，各15例。對(duì)照組在上止血帶前10min靜滴生理鹽水100mL；烏司他丁組則在相同時(shí)間內(nèi)靜滴烏司他丁注射液（0.6×104U∕kg）100mL，于上止血帶前（T0）、上止血帶后1h（T1）、松止血帶后0.5h（T2）、2h（T3）、6h（T4）、24h（T5）取血進(jìn)行血?dú)夥治?，?jì)算P（A-a）DO2和OI值，并測(cè)定血漿中NO、ET-1、IL-6濃度值。結(jié)果:對(duì)照組在T4時(shí)點(diǎn)P（A-a）DO2值較T0點(diǎn)增大（P＜0.01），烏司他丁組各時(shí)點(diǎn)組內(nèi)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；烏司他丁組T4時(shí)點(diǎn)的差值增大幅度小于對(duì)照組（P＜0.05）。各組OI值變化與P（A-a）DO2值相反，而兩組PaCO2值在T2、T3時(shí)都有升高（P＜0.01），T4時(shí)點(diǎn)恢復(fù)，且兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組T1、T2、T3、T4時(shí)血漿NO濃度下降，烏司他丁組下降幅度小于對(duì)照組，且在T3、T4時(shí)NO濃度高于對(duì)照組（P＜0.01）。而兩組血漿ET-1、IL-6濃度變化則剛好相反。結(jié)論：烏司他丁通過(guò)抑制炎性細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附、抑制ET-1釋放、減輕NO消耗、抑制體液炎性因子的過(guò)度作用，減輕肢體缺血再灌注對(duì)肺的損傷，改善LIR后的肺氧合功能。

肢體缺血再灌注 肺功能 烏司他丁

止血帶因能減少創(chuàng)面出血利于手術(shù)操作而廣泛 應(yīng)用于外科手術(shù)中。但隨著應(yīng)用的增多，其可能引起的種種并發(fā)癥也慢慢被發(fā)現(xiàn)和研究。肢體缺血再灌注（LIR）不僅會(huì)引起局部缺血組織的損傷，同時(shí)可引起遠(yuǎn)隔部位的多器官損傷。其中肺臟最易受累，表現(xiàn)為急性肺損傷（ALI）或成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）[1-3]。因此，加強(qiáng)圍術(shù)期肺保護(hù)，減少肺損傷，對(duì)提高手術(shù)后的轉(zhuǎn)歸有著深遠(yuǎn)的意義。

烏司他?。║TI）是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，在抗胰腺炎、抗休克、多個(gè)臟器功能保護(hù)等治療方面均有大量應(yīng)用[4]。多項(xiàng)研究表明，烏司他丁可減輕缺血再灌注損傷[5]。而烏司他丁對(duì)肢體缺血再灌注性肺損傷預(yù)防作用尚未見報(bào)道。我們對(duì)臨床下肢止血帶手術(shù)患者應(yīng)用烏司他丁，探討其對(duì)LIR后肺損傷的保護(hù)作用及其病理基礎(chǔ)和主要機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇20～60歲、ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的下肢手術(shù)患者共30例，男19例，女11例；術(shù)前均血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，無(wú)感染征象，無(wú)慢性肺臟疾患，無(wú)肝腎功能異常；術(shù)前無(wú)長(zhǎng)期高血壓、糖尿病等病史。將30例患者按單盲法隨機(jī)（拋硬幣法）分成對(duì)照組15例和烏司他丁注射液組15例。兩組手術(shù)患者性別、年齡、ASA評(píng)分、止血帶阻斷時(shí)間、體質(zhì)量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組別對(duì)照組烏司他丁組n/例15 15性別（男:女）9:6 10:5年齡∕歲43.6±11.8 41.2±13.4 ASA評(píng)分（I:II）9:6 8:7止血帶時(shí)間∕min 73.0±19.2 77.2±13.6體質(zhì)量∕kg 63.3±12.5 61.6±6.3

1.2 方 法 兩組患者均不使用術(shù)前用藥，進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)開放外周靜脈，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、無(wú)創(chuàng)血壓（NIBP）、心率（HR）、血氧飽和度（SPO2）。選擇L1～2間隙，側(cè)入法行硬膜外穿刺置管給藥。對(duì)照組于麻醉達(dá)成后，上止血帶前10min靜脈滴注生理鹽水100mL，并于阻斷開始前滴注完畢；烏司他丁組則在同一時(shí)間將烏司他丁注射液（規(guī)格：10萬(wàn)U∕支，商品名：天普洛安）按0.6×104U∕kg加入至100mL生理鹽水緩慢靜脈滴注。兩組均于2%利多卡因局麻下行橈動(dòng)脈穿刺，封肝素帽備用，以抽取血液標(biāo)本和測(cè)動(dòng)脈血?dú)狻?/p>

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 兩組患者均于麻醉達(dá)成后上止血帶之前（T0）、上止血帶1h（T1）、松止血帶后0.5h（T2）、2h（T3）、6h（T4）、24h（T5）六個(gè)時(shí)點(diǎn)取橈動(dòng)脈血5mL行血?dú)夥治?，記錄PaO2和PaCO2值，按公式計(jì)算肺泡－動(dòng)脈血氧分壓差（P（A-a）DO2），以及氧合指數(shù)（OI），評(píng)定肺換氣和氧合功能情況；同時(shí)，將剩余血樣本分為抗凝管和非抗凝管，20℃室溫下3000r∕min離心15min，取上清液加入空白離心管，置于-40℃冰箱中待用，以供測(cè)定血一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）的濃度。采用硝酸還原酶法測(cè)定NO濃度；ELISA法定量測(cè)定血清ET-1含量；采用雙抗體夾心ELISA法測(cè)定血IL-6濃度。

1.4 計(jì)算公式 P（A-a）DO2＝（大氣壓－PH2O）× FiO2－PACO2∕R-PaO2，OI=PaO2∕FiO2。其中大氣壓統(tǒng)一采用760mmHg（101.3kPa）；PH2O為37℃飽和水蒸氣壓，取恒值等于47mmHg（6.3kPa）；呼吸空氣時(shí)的FiO2取統(tǒng)一值為0.21；PACO2為肺泡二氧化碳分壓，正常情況下約等于PaCO2；R為呼吸商，等于0.8。

2 結(jié) 果

2.1 兩組肺換氣及氧合功能比較

2.1.1 PaCO2變化情況 組間比較：兩組患者T0時(shí)相的PaCO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨著時(shí)間的推移PaCO2明顯上升，并于T3時(shí)點(diǎn)達(dá)高峰，但兩組上升幅度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)比較：兩組上止血帶后PaCO2開始升高并于T3達(dá)到高峰，T4、T5后逐漸降低，但各時(shí)點(diǎn)與術(shù)前相比僅T1、T2、T3差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組各時(shí)間段PaCO2變化比較（±s）mmHg

表2 兩組各時(shí)間段PaCO2變化比較（±s）mmHg

注：與組內(nèi)T0比較，ΔP＜0.05

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 36.7±2.2 37.8±3.5 T1 39.8±3.4Δ38.7±2.5 T2 38.9±3.1Δ38.8±3.3ΔT3 39.5±3.1Δ39.0±3.8ΔT4 37.9±2.3 38.6±4.2 T5 37.5±3.8 37.6±3.6

2.1.2 P（A-a）DO2變化情況 組間比較：兩組患者T0時(shí)相P（A-a）DO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T4時(shí)烏司他丁組上升幅度低于對(duì)照組（P＜0.05）；組內(nèi)比較：與T0相比，對(duì)照組在松開止血帶阻斷后P（A-a）DO2緩慢升高，在T4達(dá)高峰（P＜0.01），T5有所回落；烏司他丁組各時(shí)段間變化輕微，與術(shù)前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組各時(shí)段P（A-a）DO2變化比較（±s）mmHg

表3 兩組各時(shí)段P（A-a）DO2變化比較（±s）mmHg

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與組內(nèi)T0比較，ΔΔP＜0.01

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 13.2±9.7 13.6±9.8 T1 12.7±11.4 12.9±9.9 T2 12.8±9.9 13.1±11.6 T3 15.9±13.8 15.8±11.2 T4 23.2±9.6ΔΔ15.4±10.0* T5 15.9±9.3 13.2±7.9

2.1.3 OI變化情況 組間比較：兩組患者T0時(shí)相的OI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），烏司他丁組T4時(shí)OI下降幅度低于對(duì)照組（P＜0.05）；組內(nèi)比較：對(duì)照組除T2外其余時(shí)點(diǎn)與T0比較OI值均下降明顯（P＜ 0.01），于T4達(dá)谷底，T5有所回升，但仍低于術(shù)前；烏司他丁組各時(shí)點(diǎn)與T0比較亦呈下降趨勢(shì)，但各時(shí)點(diǎn)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組各時(shí)間段OI變化比較（±s）

表4 兩組各時(shí)間段OI變化比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與組內(nèi)T0比較，ΔΔP＜0.01

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 431.8±39.4 423.5±38.3 T1 415.9±47.1ΔΔ421.3±36.3 T2 421.9±45.3 419.8±45.7 T3 401.5±59.3ΔΔ405.4±38.4 T4 377.0±44.9ΔΔ410.5±35.1* T5 413.7±39.2ΔΔ426.4±31.6

2.2 其他血液指標(biāo)

2.2.1 血NO濃度變化情況 組間比較：兩組患者T0時(shí)血漿NO濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），烏司他丁組下降幅度明顯小于對(duì)照組，并在T3、T4時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；組內(nèi)比較：對(duì)照組缺血再灌注后血漿NO濃度有明顯的下降（P＜0.01），T5時(shí)有所恢復(fù)。而烏司他丁組變化趨勢(shì)雖類似于對(duì)照組，但僅在T3、T4時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01），見表5。

表5 兩組各時(shí)段血NO濃度變化比較（±s） μmol∕mL

表5 兩組各時(shí)段血NO濃度變化比較（±s） μmol∕mL

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與組內(nèi)T0比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 43.3±6.8 42.4±8.7 T1 41.4±6.9 41.2±8.3 T2 38.5±7.4Δ38.9±8.2 T3 30.2±7.8ΔΔ37.6±5.1Δ** T4 20.6±4.4ΔΔ36.2±5.6ΔΔ** T5 39.5±6.3 40.5±7.5

2.2.2 血ET-1濃度變化 組間比較：兩組患者T0時(shí)血漿ET-1濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨缺血時(shí)間延長(zhǎng)，ET-1濃度逐漸升高，但烏司他丁組T4時(shí)升高幅度明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；組內(nèi)比較：對(duì)照組缺血再灌注后的T2、T3、T4和T5時(shí)段血漿ET-1濃度較術(shù)前均明顯升高（P＜0.05，P＜0.01）；烏司他丁組也有所升高，且以T3最為明顯（P＜0.01），見表6。

表6 兩組各時(shí)段血ET-1濃度變化比較（±s）ng∕mL

表6 兩組各時(shí)段血ET-1濃度變化比較（±s）ng∕mL

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與組內(nèi)T0比較，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 9.8±2.3 10.4±3.4 10.3±2.6 11.5±3.9 11.7±2.4Δ12.1±4.6 14.9±3.8ΔΔ13.5±5.5ΔΔ18.8±5.2ΔΔ12.5±4.3* 12.2±1.2ΔΔ12.3±3.5

2.2.3 血IL-6濃度變化 組間比較：兩組患者T0時(shí)血漿IL-6濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），T3、T4、T5時(shí)段烏司他丁組濃度上升幅度明顯低于對(duì)照組（P＜0.01）。組內(nèi)比較：與T0相比，兩組LIR后的T1、 T2、T3、T4、T5時(shí)段血IL-6濃度都有升高（P＜0.01，P＜0.05），T4達(dá)峰值，T5雖有所回落但仍高于術(shù)前，見表7。

表7 兩組各時(shí)段血IL-6濃度比較（±s）pg∕mL

表7 兩組各時(shí)段血IL-6濃度比較（±s）pg∕mL

注：與對(duì)照組比較，**P＜0.01；與組內(nèi)T0比較，ΔΔP＜0.01

組別對(duì)照組烏司他丁組n∕例15 15 T0 2.4±1.2 2.3±1.1 T1 3.2±1.5ΔΔ2.8±1.3ΔΔT2 4.2±1.9ΔΔ3.1±1.2ΔΔT3 6.4±3.5ΔΔ3.6±1.6ΔΔ** T4 20.2±7.4ΔΔ4.7±1.4ΔΔ** T5 8.9±2.2ΔΔ3.3±1.2Δ**

3 討論

肺臟是一個(gè)高灌注的器官，對(duì)缺血－再灌注損傷非常敏感，因此肢體缺血再灌注后肺的受累最為常見，亦危害最大，嚴(yán)重者可致ARDS，甚至死亡[6]。

在一般情況下PaCO2反映肺的通氣功能狀態(tài)。松止血帶后缺血的肢體發(fā)生再灌注，體內(nèi)的血液突然涌入缺血肢體，缺血肢體在缺血期間無(wú)氧代謝所積聚的二氧化碳、組胺等酸性代謝產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)，引起微循環(huán)的廣泛開放，同時(shí)復(fù)灌后的肢體代謝增加，產(chǎn)生大量的CO2，從而致使血pH和PCO2迅速發(fā)生改變。本研究結(jié)果提示正常時(shí)限止血帶所致缺血再灌注損傷對(duì)肺通氣功能的影響非常有限。

P（A-a）DO2和OI為臨床判斷肺換氣功能和氧合功能的重要指標(biāo)。本研究中兩組患者血P（A-a）DO2指標(biāo)和氧合指數(shù)（OI）的結(jié)果提示：規(guī)范使用止血帶仍能引起遠(yuǎn)隔臟器肺的繼發(fā)性缺血再灌注損傷，但程度較輕；而烏司他丁對(duì)LIR后肺的換氣和氧合功能障礙有一定的保護(hù)作用。

LIR后的ALI主要是全身炎癥反應(yīng)（SIRS）和肺的缺血再灌注損傷的過(guò)程。

ET-1為內(nèi)源性強(qiáng)烈縮血管物質(zhì)，參與膿毒血癥、休克及肺損傷等發(fā)病過(guò)程[7]。ET-1強(qiáng)烈收縮使肺血管、支氣管，通氣－血流比例失調(diào)，加重缺氧；能使中性粒細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)增強(qiáng)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化，釋放蛋白酶并導(dǎo)致產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致肺損傷[8]；還可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載[9]，促進(jìn)膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致肺損傷。而NO是內(nèi)皮細(xì)胞衍生的重要舒血管物質(zhì)。內(nèi)源性NO能抑制中性粒細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮并中和其產(chǎn)生的氧自由基，這可能是NO減少血管內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、降低血管通透性、減少滲出的部分原因。還有認(rèn)為[10]，NO可以直接抑制脂質(zhì)過(guò)氧化。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組LIR后血ET-1濃度較術(shù)前有所增加（P＜0.01），而NO濃度則是降低（P＜0.01），這與上述結(jié)論一致；而烏司他丁組在LIR后，ET-1濃度上升幅度低于對(duì)照組，而NO濃度下降程度低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），說(shuō)明烏司他丁干預(yù)能改善LIR后肺缺血再灌注的炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化，并能減少血管滲出，降低LIR后急性肺損傷的發(fā)生率。

Groeneveld等[11]對(duì)腹主動(dòng)脈瘤及周圍血管術(shù)后病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)缺血再灌注后肺損傷的發(fā)生與細(xì)胞因子（尤其是IL-6）的增高具有明顯相關(guān)。IL-6等細(xì)胞因子均可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的IVAM-1，并促使內(nèi)皮表達(dá)E選擇素，也可通過(guò)直接激活中性粒細(xì)胞（PMN）或活化肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增加對(duì)PMN的黏附而造成肺損傷。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組LIR后血IL-6濃度較術(shù)前增加（P＜0.01），在LIR后6h達(dá)高峰，24h已有所下降，但仍未降到正常值，這與上述結(jié)論基本一致；而烏司他丁組在LIR后，IL-6濃度上升幅度低于對(duì)照組（P＜0.01），說(shuō)明烏司他丁干預(yù)能改善LIR后肺的炎性反應(yīng)。

肢體缺血再灌注性肺損傷PMN被活化，經(jīng)脫顆粒作用釋放彈性蛋白酶（NE）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和髓過(guò)氧化物酶（MPO）等多種蛋白酶，分解胞外纖維與基質(zhì)，損傷肺組織[12]。研究顯示[8-9，13-16]，烏司他丁能阻斷酶介導(dǎo)的PMN肺內(nèi)聚集，抑制PMN溶酶體酶活性，減輕炎癥介質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約了酶、細(xì)胞因子、氧自由基級(jí)聯(lián)反應(yīng)之間的惡性循環(huán)和放大效應(yīng)。本組結(jié)果顯示，烏司他丁注射液能抑制促炎因子表達(dá)。然烏司他丁注射液雖能有效保護(hù)LIR后肺損傷，但如何使其在使用方法及量效關(guān)系上達(dá)到最優(yōu)化，把LIR后各臟器損傷的幾率降至最低，尚需深入研究。

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Protective Effects of Ulinastatin Injection on Lung Injury Induced by Limb Ischemia Reperfusion in Patients Undergone Lower Limb Surgery

ZHENG Liupu, SHEN Haijian, JIANG Liuming, et al. The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou (325000), China

Objective:To investigate the protective effects of ulinastatin injection on acute lung injury induced by limb ischemia reperfusion.Methods:Thirty patients undergoing lower limb surgery were intravenously administered ulinastatin(0.6×104U∕kg,100mL,group U)or saline(100 m l,group C)at 10 minutes before application of tourniquet.P(A-a)DO2and oxygenation index(OI)were calculated by measuring PO2 and PaCO2from blood gas analysis and nitrous oxide,endothelin-1,and IL-6 concentrations were determined from plasma samples before anesthesia(T0),1h after tensing the tourniquet(T1),and 30min(T2),2h(T3),6h(T4),and 24h(T5)after releasing the tourniquet.Results:P(A-a)O2 was elevated in T4 when compared with T0 in group C(P＜0.01).P(A-a)O2 remained stable at each time point in group U and was lower at T4 than that in group C(P＜0.05).OI decreased in both groups.PaCO2increased at T2 and T3(P＜0.01)and the increase disappeared at T4 in both groups,with?out a significant difference of PaCO2at T4 between the 2 groups(P＞0.05).NO concentration was reduced from T1 to T4 after limb ischemia reperfusion in both groups,but the range of decrease was smaller in group U than that in group C,with a significantly higher NO concentration at T3 and T4 in group U than that in group C(P＜0.01).The alteration of ET-1 and IL-6 concentrations was opposite to NO.Conclusions:Ulinastatin Injection can alleviate lung injury after limb injury reperfusion by inhibiting endothelin-1 liberation and IL-6 expression and reducing the expansion of nitrous oxide.

limb ischemia reperfusion pulmonary function ulinastatin

2012-08-10

修回日期：2012-10-18

浙江省中醫(yī)藥科研基金計(jì)劃（No:2010ZA087）

林麗娜，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，電話：13587688101，Email:wzlinlina@tom.com