竇傳敏 叢珊婷

【摘要】目的：觀察奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧（S1）膠囊方案治療晚期胃癌的臨床療效及毒副反應。方法：112例晚期胃癌患者，給予該方案化療，即：給予吉奧膠囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3小時，d1，28天為一周期，至少完成2個周期。按RECIST1.1標準評價客觀療效和毒副反應。結(jié)果：56例患者均可以評價療效。治療后獲得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。中位疾病進展時間（TTP）為9.3個月，中位生存期（MST）為11.2個月。毒副反應主要是骨髓抑制，胃腸道反應及外周神經(jīng)毒性。結(jié)論：奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療國人晚期胃癌的近期療效較好，毒副反應可以耐受，值得進一步研究應用。

【關(guān)鍵詞】奧沙利鉑；替吉奧；晚期胃癌；化療

【中圖分類號】R969 【文獻標識碼】A【文章編號】1004-4949（2013）09-06-03

胃癌在我國為高發(fā)病率的腫瘤之一，早期患者常無特異癥狀，在確診時，約50%胃癌患者腫瘤已無法切除，發(fā)生局部進展或轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機會。胃癌對化療相對敏感，是進展期胃癌的主要治療手段[1]。但目前，仍缺乏公認的、規(guī)范的高效化療方案。如何合理的聯(lián)合應用化療藥物，使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應是目前研究的熱點。我院于2010年10月-2013年8月采用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者112例取得了確切的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：112例進展期胃癌患者，其中男64例，女48例，年齡33～76歲，平均54歲。其中初治74例，復治38例，組織病理學分類：低分化腺癌64例，中分化腺癌26例，黏液腺癌16例，印戒細胞癌6例。其中肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移14例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例，盆腔轉(zhuǎn)移12例，左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移14例。胰腺轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移4例；治療前行肝、腎功能出、凝血，血常規(guī)，上腹部CT平掃、增強檢查。所有患者均符合以下標準：（1）有病理組織學診斷；（2）有明確的觀察指標，可經(jīng)CT或MRI檢測病灶大小結(jié)果；（3）Karnofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；（4）既往未用過化療；或復治者既往未用過多奧沙利鉑及口服氟尿嘧啶類藥物，距末次化療時間間隔超過4周。（5）骨髓儲備和肝腎功能正常；（6）沒有第二原發(fā)腫瘤。

1.2 治療方法：奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注3小時，d1，吉奧膠囊80mg/m2/d，分2次，餐后口服，d1-14，4周為一周期，至少完成2個周期。定期復查血常規(guī)，肝腎功能?；熎陂g均予格拉司瓊止吐，還原型谷胱甘肽護肝治療，并予維生素B1、維生素B6 口服預防及治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。使用奧沙利鉑期間注意保暖，必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素或白介素-11等治療。

1.3 療效和毒副反應評價：周期開始前均進行體檢及血常規(guī)、血生化檢查。所有可測量病灶均有化療前的基線測量，以后每2個周期進行影像學檢查測量。療效評價按RECIST1.1標準分為完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進展（progressive disease，PD）。以CR+PR統(tǒng)計有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。至少完成2個周期化療的病例才評價療效，否則僅評價不良反應。獲得完全緩解或疾病穩(wěn)定者4周后復查影像學，如患者在癥狀緩解后再次加重則及時復查。按照美國NCI制定的毒性評價標準（CTC，第3版）評價毒性反應。毒性反應按WHO標準分為0～Ⅳ級。隨訪時間從化療結(jié)束開始計算到死亡、失訪或隨訪結(jié)束。疾病進展時間（time to progression，TTP）為從開始本方案化療算起，至出現(xiàn)疾病進展的時間。中位生存時間（MST）為治療開始至死亡的時間。

2結(jié)果

2.1 臨床療效：全組112例患者均可以評價療效。治療后獲得CR8例（7.1%），PR46例（41.1%），SD34例（30.4%），PD24例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年8月，中位疾病進展時間（TTP）為9.3個月，中位生存期（MST）為11.2個月。

2.2 毒副反應：化療毒副反應主要包括是骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害（見表1）。骨髓抑制較常見，其中白細胞減低發(fā)生率為66.1%，主要為Ⅰ/Ⅱ度反應；胃腸道反應（惡心、嘔吐）占69.6%；另可逆性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為55.4%，表現(xiàn)為肢端感覺異常，遇冷加重一般可自行恢復。肝功能異常均為Ⅰ～Ⅱ轉(zhuǎn)氨酶升高，無血清膽紅素升高。全組無一例患者因不能不良反應而終止治療。全組無治療相關(guān)性死亡。

3討論

化療是晚期胃癌的主要治療手段，目前的研究表明化療與最佳支持治療（best supportive care，BSC）相比，可明顯改善晚期胃癌患者的生活質(zhì)量，延長生存期，中位存活可達7.5～12個月[2]，時至今日，胃癌治療依然沒有"金標準"方案，高效低毒的化療方案成為目前治療晚期胃癌的迫切需要。

S-1是第三代氟脲嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）和2種生化修飾劑：吉美嘧啶（gimeracil，CDHP）及奧替拉西（oteracil potassium，OXO），按1∶0.4∶1（摩爾比值）組成，F(xiàn)T是5-Fu的前體藥物，在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)作用生成5-Fu，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長達12小時。CDHP能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu不被降解。S-1代謝后在血中產(chǎn)生5-Fu的持效時間保持較長，其半衰期為（13.1±3.1）h，平均滯留時間為（13.2±1.7）h，從而取得了與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。OXO的作用是能夠特異性抑制腸道黏膜細胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu的磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是造成5-FU胃腸道不良反應的主要原因。S-1單藥一線治療晚期胃癌的有效率為26%-49%[3，4，5]。Sakata等[3]報告了一項有51例晚期胃癌患者參加的開放性試驗結(jié)果，S-1 80mg/m2/d，飯后口服，每日2次，連續(xù)服藥28天，6周為1個療程。4個療程后評價療效。其中CR1例，PR24例，總有效率為49%。不良反應發(fā)生率為78%，Ⅲ～Ⅳ度不良反應發(fā)生率為20%，包括白細胞減少癥、中性粒細胞減少、血細胞減少、皮疹、腹瀉、蛋白尿。未觀察到嚴重的不良反應。Koizumi[6]報道晚期胃癌患者應用DDP聯(lián)合S-1有效率達74%，MST 383天，Ⅲ度以上的血液學毒副反應為15.8%，非血液學毒副反應為26.3%，但沒有出現(xiàn)完全緩解的患者。

奧沙利鉑作為第3代鉑類化療藥，化學結(jié)構(gòu)特點由1，2二氨基環(huán)已烷基團（DACH）取代順鉑（PDD）的NH4，草酸基取代C1，因之又稱草酸鉑。DACH-Pt比PDD-Pt抑制DNA作用更強，與DNA結(jié)合速度快10倍以上，而且結(jié)合牢固，有更強的細胞毒性作用，與DDP、CBP無交叉耐藥，抗癌活性高，抗癌譜廣，對多種腫瘤，包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用。奧沙利鉑聯(lián)合化療對進展與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌已取得明顯療效，近年來開始用于治療晚期胃癌，也取得了較好的療效，其與四氫葉酸及氟尿嘧啶聯(lián)合組成的FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二線化療，明顯優(yōu)于氟尿嘧啶、順鉑方案，提示奧沙利鉑在胃癌治療中優(yōu)于順鉑[7]。而且奧沙利鉑腎毒性明顯減輕，骨髓抑制輕微，僅有一定的神經(jīng)毒性，而停藥后能恢復。

本組應用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧組成的化療方案進行治療，治療后獲得CR4例（7.1%），PR23例（41.1%），SD17例（30.4%），PD12例（21.4%），RR48.2%，DCR78.6%。至2008年12月，中位疾病進展時間（TTP）為9.3個月，中位生存期（MST）為11.2個月。顯示了較好的治療效果。國內(nèi)多數(shù)研究采用FOLFOXE4方案治療晚期胃癌，研究顯示，總有效率為46%-57%[8-11]中位TTP為6.8個月[11]，中位OS為8-9個月[10，11]。本組結(jié)果較優(yōu)。

奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案化療的主要毒副反應主要包括是骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性和肝功能損害（見表1）。骨髓抑制較常見，其中白細胞減低發(fā)生率為66. 1%，主要為Ⅰ/Ⅱ度反應；胃腸道反應（惡心、嘔吐）占69.6%；另可逆性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率為55.4%，但患者一般都能耐受。

綜上所述，我們認為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期胃癌，有效率較高，毒副反應較輕，值得臨床進一步應用觀察。

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