周林 李佩珍

[摘要]解偶聯(lián)蛋白2（uncouplingprotein2，UCP2）是位于線粒體內(nèi)膜上的陽(yáng)離子載體蛋白。它可以使氧化磷酸化解偶聯(lián)，主要參與能量代謝和脂代謝調(diào)節(jié)，減少自由基的產(chǎn)生，與糖尿病、肥胖癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切的關(guān)系。國(guó)內(nèi)外有研究顯示：UCP2基因3′非編碼區(qū)45bp堿基的缺失或插入是神經(jīng)管畸形（NTDs）發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肥胖和糖尿病的婦女有增加神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠浯x胚胎的環(huán)境不同。進(jìn)一步探討UCP2在NTDs中的作用對(duì)于NTDs的防治具有一定意義。

[關(guān)鍵詞]解偶聯(lián)蛋白2；神經(jīng)管畸形；基因多態(tài)性；相關(guān)性

[中圖分類(lèi)號(hào)]R722.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-4721（2012）12（a）-0021-03

神經(jīng)管畸形（neuraltubedefects，NTDs）是指以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主要發(fā)病部位的一類(lèi)先天性的出生缺陷疾病，包括無(wú)腦、露腦、腦脊膜膨出、顱脊柱裂和脊柱裂，是造成孕婦流產(chǎn)、嬰兒死亡和終生殘疾的主要原因，也是全世界一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而關(guān)于神經(jīng)管畸形的病因還未完全闡明。影響神經(jīng)管畸形的因素較多，且多種因素間的交互作用復(fù)雜。解偶聯(lián)蛋白2（uncouplingprotein-2，UCP2）由于在NTDs發(fā)病中的作用及可能作為NTDs預(yù)防的潛在治療靶點(diǎn)而日益受到學(xué)者的重視?，F(xiàn)就UCP2與NTDs的關(guān)系做一綜述。

1UCP2概述

UCP2是位于線粒體內(nèi)膜上的陽(yáng)離子載體蛋白，編碼于核基因組。它可以消除質(zhì)子電化學(xué)梯度使氧化磷酸化解偶聯(lián)，主要有能量代謝和脂代謝以及對(duì)線粒體膜電位（DeltaPsim）的調(diào)節(jié)等作用，通過(guò)ATP合成的調(diào)控抑制胰島素的胞吐作用減少胰島素的分泌和自由基產(chǎn)生，在許多疾病和組織細(xì)胞中有著不同的生理功能，其組織分布廣泛，尤其在脂肪組織中表達(dá)較高。除了調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)之外，UCP2還參與限制活性氧的形成，保存鈣穩(wěn)態(tài)，并最終抑制細(xì)胞的損害。最近的證據(jù)表明，UCP2基因3′非編碼區(qū)45bp堿基的缺失或插入是NTDs發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。增加UCP2的表達(dá)和活性與中風(fēng)和創(chuàng)傷后神經(jīng)細(xì)胞的生存密切相關(guān)。

2UCP2基因結(jié)構(gòu)與分布

UCP2基因是在1997年被FleuryC[3]等發(fā)現(xiàn)并定位于人類(lèi)11號(hào)染色體上，全長(zhǎng)8.4kb，組成于8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子跨越8kb和6.3kb長(zhǎng)的區(qū)域，編碼氨基酸308個(gè)，分子量約為33000。不翻譯兩個(gè)5'端的外顯子，其他6個(gè)外顯子均編碼UCP2的跨膜單位。有3個(gè)序列和結(jié)構(gòu)類(lèi)似的功能區(qū)，且信號(hào)結(jié)構(gòu)為線粒體能量轉(zhuǎn)移蛋白，形成兩個(gè)跨膜螺旋定位于細(xì)胞質(zhì)N末端和C末端具有細(xì)胞液定向的環(huán)連接，相似于其他線粒體陰離子攜帶家族。UCP2基因在脂肪、免疫相關(guān)組織以及胰島中均有分布，無(wú)組織特異性。具有特殊標(biāo)記結(jié)構(gòu)的UCP2基因可能參與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸陰離子結(jié)合[4]。有通過(guò)特異性低的通道和對(duì)基質(zhì)特異載體的利用兩種轉(zhuǎn)運(yùn)方式[5]。

3UCP2與NTDs的關(guān)系

神經(jīng)管畸形是導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、嬰兒死亡和終身殘疾的主要原因之一，影響NTDs的病因涉及遺傳和環(huán)境因素，且多種因素間的交互作用復(fù)雜。到目前為止，各國(guó)對(duì)NTDs的研究已經(jīng)取得了很大的流行病學(xué)進(jìn)展。除葉酸攝入不足和營(yíng)養(yǎng)素等缺乏之外，孕前肥胖是NTDs的又一重要環(huán)境危險(xiǎn)因素[6-8]。然而，很少有已知的基因變異被確定為增加?jì)D女肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。肥胖體質(zhì)、糖尿病、脂代謝與UCP2基因的多態(tài)性有密切的關(guān)系[9]。引發(fā)非胰島素依賴(lài)型糖尿病和肥胖癥基因方面主要體現(xiàn)在解偶聯(lián)蛋白基因的突變和多態(tài)性，其對(duì)代謝的影響主要是通過(guò)有效線粒體能量偶聯(lián)[10]。因此，UCP2基因可能是2型糖尿病的候選基因之一[11]。UCP2基因多位點(diǎn)聯(lián)合變異可以提高與肥胖、糖尿病的聯(lián)系[12]。由于糖尿病屬全身性代謝疾病，且糖尿病孕婦造成子代神經(jīng)管畸形的患病率很高，因此，糖尿病是NTDs的重要危險(xiǎn)因素[13]。UCP2與能量代謝、肥胖及糖尿病的相關(guān)性啟示研究者們開(kāi)始關(guān)注UCP2與NTDs的關(guān)系。有研究顯示，肥胖和糖尿病的婦女有增加NTDs的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)槠洳煌拇x胚胎的環(huán)境[14]。ParriW等研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病引起的自由基的代謝異常、氧化應(yīng)激和肌醇代謝通路的交互作用也是導(dǎo)致后代NTDs的一個(gè)重要原因[15]。與葉酸相關(guān)的幾個(gè)基因已經(jīng)被確定為NTDs的危險(xiǎn)因素，UCP2是一個(gè)有吸引力的候選基因增加NTDs易感性，因?yàn)樗赡艹蔀檫B接肥胖以及能量代謝、2型糖尿病和調(diào)節(jié)活性氧的關(guān)鍵基因。實(shí)驗(yàn)研究也表明了糖尿病胚胎毒性的指標(biāo)通過(guò)活性氧的減少而降低，氧自由基通過(guò)不同的機(jī)制作用于胚胎[16]。然而，在患糖尿病鼠的畸形胚胎中已得到證實(shí)，氧自由基增加能改變轉(zhuǎn)錄因子的能力調(diào)節(jié)使其氧化還原狀態(tài)被轉(zhuǎn)變。活性氧由于解偶聯(lián)蛋白的變異而產(chǎn)生，使得轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致了神經(jīng)管發(fā)育的調(diào)節(jié)受到影響[10]。由于UCP2的變異能夠影響能量代謝、體重調(diào)節(jié)和避免活性氧的產(chǎn)生引發(fā)肥胖和糖尿病，進(jìn)而有可能成為導(dǎo)致NTDs的危險(xiǎn)因素。

4UCP2基因多態(tài)性與NTDs

神經(jīng)管畸形是在早期的胚胎發(fā)育中，由于遺傳傾向和一些致畸因素的影響，導(dǎo)致神經(jīng)管閉合不全而產(chǎn)生的一組出生缺陷。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，出生缺陷與母親患糖尿病有關(guān)[17-19]。HubinontC等從懷孕中期的孕婦子宮中取無(wú)腦畸形胎兒的血樣對(duì)胰島素進(jìn)行檢測(cè)，認(rèn)為高胰島素血癥可能是發(fā)生無(wú)腦兒的原因[17]。HendricksKA等[20]的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥是NTDs的一個(gè)極強(qiáng)的危險(xiǎn)因素。FriedrichMJ等[21]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病孕婦分娩先天性出生缺陷嬰兒是正常的孕婦的2～5倍。FineEL等[19]進(jìn)一步分析了其原因，認(rèn)為糖尿病孕婦分娩先天性畸形嬰兒是因?yàn)榕咛ブ衅咸烟巧叩慕Y(jié)果引起胚胎中基因表達(dá)紊亂。2型糖尿病發(fā)病的主要機(jī)制是胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能損害，其主要的環(huán)境因素是肥胖，而胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能損害、肥胖均先發(fā)生于2型糖尿病，所以2型糖尿病的發(fā)病與影響這三方面的因素有關(guān)。且UCP2是2型糖尿病的候選基因之一，肥胖和糖尿病的婦女有增加NTDs的風(fēng)險(xiǎn)。在UCP2基因中有幾種基因變異，其中就包括3′端非翻譯區(qū)（3′UTRD/I）缺失與插入一段45bp的堿基和A55位點(diǎn)位于第4外顯子的Ala替代Val（A55V）以及啟動(dòng)子區(qū)域-866位點(diǎn)G/A的多態(tài)性。國(guó)內(nèi)外有研究表明UCP2基因3′UTRD/I多態(tài)性是神經(jīng)管畸形潛在的危險(xiǎn)因素，A55V多態(tài)性未見(jiàn)與神經(jīng)管畸形有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[1-2]。而美國(guó)德克薩斯州VolcikKA等[22]關(guān)于UCP2多態(tài)性和神經(jīng)管畸形關(guān)系的研究結(jié)果顯示，3′非編碼區(qū)堿基的缺失和插入和A55基因多態(tài)性與NTDs之間均存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)聯(lián)，但在愛(ài)爾蘭人群的UCP2基因的研究中卻未發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與NTDs有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果不一致的原因可能是不同種族和人群之間、不同的遺傳和和環(huán)境因素之間，UCP2基因多態(tài)頻率分布差異所致?；蛘呤菢颖纠龜?shù)不足和人群的選擇不具代表性以及腫瘤發(fā)生的病因?qū)W中交互作用不同，病例的納入標(biāo)準(zhǔn)和偏倚的控制等。

總之，UCP2基因型的變異可能導(dǎo)致代謝的改變，從而使氧自由基在神經(jīng)胚中的表達(dá)受到影響，由此可增加NTDs的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[23]。因?yàn)榉逝趾吞悄虿〉膵D女有增加NTDs的風(fēng)險(xiǎn)，而基因UCP2是2型糖尿病的候選基因之一，因此可能也是NTDs的易感基因型。但目前國(guó)內(nèi)外UCP2多態(tài)性與神經(jīng)管畸形的關(guān)系研究結(jié)果尚不一致。

綜上所述，具有調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素分泌功能的UCP2可能是將2型糖尿病和NTDs相聯(lián)系的關(guān)鍵基因，胰島素抵抗和B細(xì)胞的功能損害是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，多種基因和環(huán)境因素的作用導(dǎo)致了2型糖尿病的發(fā)生。多項(xiàng)研究已表明UCP2基因與肥胖和2型糖尿病以及NTDs有關(guān)。由于UCP2基因型的改變導(dǎo)致代謝的改變影響了氧自由基在神經(jīng)胚中的表達(dá)，從而使NTDs的危險(xiǎn)性增加。NTDs是遺傳和環(huán)境等多種因素所致，且多種因素間的交互作用復(fù)雜，其具體機(jī)制目前還不是很清楚，基因和基因之間以及基因與環(huán)境之間都存在著交互作用。如果能夠通過(guò)對(duì)可能與NTDs相關(guān)基因的研究，發(fā)現(xiàn)其單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)。廣泛尋找神經(jīng)管畸形與肥胖、糖尿病的其他相關(guān)基因的關(guān)系，特別注意多種基因的聯(lián)合作用，再結(jié)合環(huán)境因素在大規(guī)模的人群中進(jìn)行跟蹤調(diào)查研究，為闡述神經(jīng)管畸形的病因和機(jī)制，揭示神經(jīng)管畸形的遺傳基礎(chǔ)和防治具有重要意義。

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（收稿日期：2012-08-16 本文編輯：陳 俊）