李曉東 蔣文平(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 25002)

衰老與心肌細(xì)胞電生理的改變

李曉東 蔣文平1(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年心內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021)

心房顫動(dòng);心房;病理生理學(xué)

心律失常的發(fā)生與衰老密切相關(guān)，本文就衰老引起心肌細(xì)胞的電生理改變進(jìn)行綜述，有助于對(duì)老年心律失常的發(fā)病機(jī)制深入認(rèn)識(shí)。

1 衰老引起體表心電圖(ECG)改變

對(duì)平均年齡(67.2±6.8)歲老年人進(jìn)行直立傾斜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老年人的心率變異性低于年輕人，其交感和副交感神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)功能下降〔1〕。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)隨年齡的增加表現(xiàn)為細(xì)胞成分減少、纖維組織增多、脂肪浸潤(rùn)。具統(tǒng)計(jì)，40歲前竇房結(jié)起搏細(xì)胞占70%，到70歲后起搏細(xì)胞減少10%，使心臟的內(nèi)在節(jié)律性降低，易發(fā)生孤立性房顫;同時(shí)，老年人竇房結(jié)自律性降低，表現(xiàn)為最大心率和固有心率降低，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間隨年齡的增長(zhǎng)而延長(zhǎng)，是發(fā)生病竇綜合征的重要病因。老年人的心房有效不應(yīng)期也增加，P波時(shí)限增加，房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間和竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，這些電生理和心房結(jié)構(gòu)方面的重構(gòu)增加了老年房顫的發(fā)病率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上的健康老年人房顫(AF)的發(fā)病率可達(dá)6%〔2〕。

房室結(jié)的肌性成分也由50歲前的85%下降到70歲的50%，70歲左右房室結(jié)出現(xiàn)脂肪浸潤(rùn)，以后逐漸增多，90歲可達(dá)18%;二尖瓣環(huán)鈣化在70歲前少見(jiàn)，而90歲以上女性老年人40%有此改變。房室結(jié)的老化和二尖瓣的鈣化，均可引起房室傳導(dǎo)阻滯。房室束的肌性成分由10～19歲的57%降低到70～79歲的43%，而纖維成分由50歲前的7% ～8%增加到70歲的30%。老年心肌間質(zhì)容易發(fā)生結(jié)締組織增生、脂肪浸潤(rùn)和淀粉樣變，心臟淀粉樣變主要沉積在心室肌纖維之間，這種現(xiàn)象在60歲以前少見(jiàn)，以后隨著年齡的增長(zhǎng)而增高，75～79歲達(dá)73%，85～89歲高達(dá)89%，從而促進(jìn)激動(dòng)的異質(zhì)性傳導(dǎo)，這種非均一性的傳導(dǎo)使得部分心室肌細(xì)胞間電耦聯(lián)作用降低，加強(qiáng)了異位興奮點(diǎn)的局灶驅(qū)動(dòng)作用，并使傳導(dǎo)減慢或發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，易于形成折返;同時(shí)還可使心肌細(xì)胞復(fù)極離散度增加，加重傳導(dǎo)阻滯〔3〕。

對(duì)65歲以上老年人ECG分析發(fā)現(xiàn)，70～80歲的老年人，有Q波間期延長(zhǎng)、電軸左偏、T波倒置(0～5 mm)、ST段壓低、完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(CRBBB)、完全性左束支傳導(dǎo)阻滯(CLBBB)和室內(nèi)阻滯，這些改變使老年人死亡率增加〔4，5〕。對(duì)47 358名老年人隨訪30年的大樣本調(diào)查中顯示，男性ECG異常的發(fā)生率為6%;而在女性為4.3%，男女比例為1.66;電軸左偏、過(guò)早激動(dòng)、AF的發(fā)生率男性高于女性，RBBB的發(fā)生率男性高于女性3.5倍;而LBBB的發(fā)生率沒(méi)有性別差異〔6〕。對(duì)年齡在100～112歲的35位世紀(jì)老人的ECG分析發(fā)現(xiàn)，電軸左偏占45.7%(從－30% ～－90%)，T波形態(tài)異常(低平、雙相和倒置)占42.9%，ST壓低占34.3%，期前收縮為28.6%，左前分支阻滯25.7%，I度房室傳導(dǎo)阻滯17.1%，LBBB為11.4%，RBBB為2.9%，AF的發(fā)生率為8.6%〔7〕。由此可見(jiàn)，衰老主要引起ECG表現(xiàn)為傳導(dǎo)延遲和ST-T的變化。

2 衰老引起的細(xì)胞膜電流的改變

衰老引起的ECG改變，是心肌細(xì)胞電生理改變的綜合體現(xiàn)，心肌細(xì)胞膜離子流的改變是細(xì)胞電生理改變的基礎(chǔ)。

2.1 瞬間外向鉀通道(Ito) 是形成動(dòng)作電位(AP)1相的瞬間外向鉀電流，它由兩個(gè)部分構(gòu)成。Ito1為電壓依賴鈣不敏感的外向鉀流，在0相除極到正電位時(shí)激活，從失活態(tài)到再激活需100 ms以上。Ito2為電壓依賴性鈣敏感外向鉀流，屬鈣激活鉀流。Ito在心外膜下心肌最大，其電流幅度一般定義為峰值外向電流和200 ms電壓脈沖結(jié)束的差值。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，Ito的電流密度改變有種族差異，用Long-Evans(LE)大鼠研究發(fā)現(xiàn)〔8〕，Ito的電流密度增加，通道的激活加快;而用Wistar大鼠的研究發(fā)現(xiàn)衰老引起Ito下降。這種分歧也可能是由于實(shí)驗(yàn)條件的差異如:心肌細(xì)胞是新分離的、還是經(jīng)過(guò)培養(yǎng)以后的;測(cè)量Ito所用的電極內(nèi)液含有不同濃度的Cl-，而影響Ito電流的變化，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 Ca2+通道(Ica) 心臟細(xì)胞至少有四種 Ca2+通道，L-型Ca2+通道和T型Ca2+通道分布在細(xì)胞膜上，Ryanodine受體和肌醇三磷酸受體是分布在細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)膜上的鈣離子釋放通道。細(xì)胞膜去極化引起L型Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流，并觸發(fā)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，是心肌細(xì)胞興奮收縮耦聯(lián)中調(diào)節(jié)心肌收縮力的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。L型Ca2+通道也是竇房結(jié)、房室結(jié)產(chǎn)生并傳導(dǎo)興奮的重要電流，對(duì)維持正常心肌興奮性起重要作用;也是工作肌細(xì)胞以及特殊分化細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的主要內(nèi)向電流，增加L型Ca2+流可延長(zhǎng)APD并提高平臺(tái)期電位水平，因此L型Ca2+通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)具有潛在的致心律失常作用。T型Ca2+通道主要分布在竇房結(jié)和房室結(jié)，其主要生理功能是形成自律細(xì)胞的起搏電流。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老主要引起L型Ca2+通道電流幅度下降，這種變化可以說(shuō)明有衰老引起的許多電生理變化，如AP超射減小、AP平臺(tái)期高度下降、房室傳導(dǎo)時(shí)間和PR間期延長(zhǎng)、心臟固有心率和竇房結(jié)的功能下降〔9〕。亦有研究證明，L型Ca2+通道電流在衰老的過(guò)程中增加，且與心肌細(xì)胞肥大相平衡，導(dǎo)致L型Ca2+通道電流的密度未發(fā)生改變，但L型Ca2+通道的滅活減慢，使APD延長(zhǎng)，在每個(gè)AP過(guò)程中凈Ca2+內(nèi)流增加，這對(duì)基礎(chǔ)狀態(tài)下的老年心臟功能起重要作用，但增加Ca2+超載的危險(xiǎn)和Ca2+依賴的心律失常發(fā)生〔10〕。同時(shí)，在應(yīng)激狀態(tài)下，L型Ca2+通道對(duì)β-腎上腺素能受體刺激的反應(yīng)明顯下降，這可能是老年心臟儲(chǔ)備功能下降的一個(gè)重要原因。

2.3 背景內(nèi)向整流K+通道(Ik1) 分布在心房肌和心室肌細(xì)胞膜上，是穩(wěn)定細(xì)胞膜電位的主要電流。由于它的內(nèi)向整流特性，使動(dòng)作電位平臺(tái)期K+外流減少，從而減少?gòu)?fù)極4相Na+-K+泵的能量消耗，隨細(xì)胞膜電位的逐漸復(fù)極化，Ik1逐漸增強(qiáng)，是復(fù)極3相的最主要電流，可加快AP的復(fù)極速度。研究發(fā)現(xiàn)，衰老對(duì)Ik1的影響有種系差異。Ik1的峰值在老年和成年的Fischer大鼠心肌細(xì)胞中無(wú)差異，而在Long-Evans大鼠的心肌細(xì)胞中增加，需要進(jìn)一步研究Ik1滅活的機(jī)制〔9〕。

2.4 ATP敏感K+通道〔IK(ATP)〕 廣泛存在于機(jī)體的不同器官組織，對(duì)調(diào)節(jié)心臟功能、胰島細(xì)胞釋放胰島素、血管平滑肌張力的維持、神經(jīng)和骨骼肌的興奮性都起主要作用。它是細(xì)胞內(nèi)的感受器，正常的心肌組織中IK(ATP)是關(guān)閉的，當(dāng)發(fā)生心肌缺血，細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP的比值下降，并釋放出腺苷和其他一些因子，可引起通道開(kāi)放，使AP平臺(tái)期有大量的K+外流，膜電位復(fù)極加速，Ca2+通道失活，APD縮短，甚至使細(xì)胞失去興奮性，減弱心肌收縮力和心肌能量消耗。在缺血預(yù)適應(yīng)中IK(ATP)通道的開(kāi)放起著極其重要的作用。Lee等〔11〕觀察30例冠脈搭橋的老年病人(年齡大于65歲)、120秒冠脈阻塞后ST改變、胸疼評(píng)分和心肌細(xì)胞乳酸鹽檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)老年病人受損的缺血預(yù)適應(yīng)可通過(guò)應(yīng)用IK(ATP)激動(dòng)劑或缺血時(shí)間延長(zhǎng)至180秒逆轉(zhuǎn)。這說(shuō)明IK(ATP)通道激活受損是老年人缺血預(yù)適應(yīng)下降的原因。

生物學(xué)上，機(jī)體衰老過(guò)程包括內(nèi)分泌和自主神經(jīng)的功能改變，將引起循環(huán)或局部激素水平如生長(zhǎng)激素、甲狀腺激素、胰島素、血管緊張素Ⅱ和兒茶酚胺等發(fā)生改變，這些激素在分子和細(xì)胞水平上影響心臟〔12〕。在心肌細(xì)胞局部，它可與許多活性物質(zhì)如纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素、心房利尿肽、兒茶酚胺、腫瘤壞死因子α、血小板源生長(zhǎng)因子和胰島素樣生長(zhǎng)因子等相互作用，這些物質(zhì)影響心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和基因表達(dá)的改變。有些活性物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素已證明可引起細(xì)胞膜離子流的改變〔13〕，具有致心律失常作用;而臨床上應(yīng)用轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可抑制心律失常的發(fā)生〔14〕。

衰老是復(fù)雜的生理現(xiàn)象，迄今為止，發(fā)現(xiàn)膳食限制是延緩哺乳動(dòng)物衰老的唯一有效的方法。膳食限制可通過(guò)上調(diào)谷胱甘肽和其相關(guān)酶類的活性，調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化還原不平衡〔15〕;通過(guò)抑制NK-κB、AP-1和HIF-1這些轉(zhuǎn)錄因子的活性，降低年齡相關(guān)疾病的發(fā)病率〔16〕;通過(guò)一個(gè)與胰島素樣信號(hào)通路相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)元內(nèi)抗衰老作用〔17〕;可以增強(qiáng)突觸機(jī)能衰退的抵抗性，阻滯突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)的減退〔18〕;減緩DNA修復(fù)能力的下降〔19〕。對(duì)恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，膳食限制可使甘油三酯減少、退黑激素氧化損傷下降、血漿胰島素水平下降、中心體溫降低、隨年齡增長(zhǎng)而下降的硫酸脫氫表雄顯示高水平〔20〕。膳食限制是否可以減低老齡心律失常的發(fā)生，尚未見(jiàn)有關(guān)的研究。

由此可見(jiàn)，衰老引起心肌細(xì)胞局部?jī)?nèi)分泌的改變，主要通過(guò)對(duì)L-Ca2+通道和IK(ATP)通道的影響，使心臟傳導(dǎo)延遲、缺血預(yù)適應(yīng)功能下降，體表ECG表現(xiàn)為傳導(dǎo)延遲、異常搏動(dòng)和ST-T改變。這些變化能否通過(guò)限制飲食、應(yīng)用ACEI等藥物來(lái)改善，尚需循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步證實(shí)。

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〔2011-03-11收稿 2011-07-12修回〕

(編輯 曹夢(mèng)園)

R541.7

A

1005-9202(2012)17-3842-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.127

山東省中青年基金資助項(xiàng)目(No.2006BS03051)

1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科

蔣文平(1932-)，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事心律失常與心臟電生理研究。

李曉東(1967-)，女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事心律失常與心臟電生理研究。