孫世光 閆薈 王蘇會 孫曉迪 王新玲

藥物不良反應(ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。主要包括副作用、毒性作用、后遺效應、過敏反應、繼發(fā)反應、特異性遺傳素質等［1］。ADR是藥物治療中不可避免的問題，已引起了世界各國的關注，并開展了大量的研究和探索。本文僅就與ADR有關的成本費用問題進行簡要概述，以供借鑒。

1 開展ADR成本費用研究意義重大

ADR是發(fā)病率和病死率的常見原因，并產生了很大的社會成本。據(jù)統(tǒng)計，與ADR相關的住院發(fā)生率為3．2% ～7．2%［2］，住院患者ADR發(fā)生率約10%～20%，其中約5%患者因嚴重的ADR引起死亡［1］。美國住院患者嚴重及致死的ADR發(fā)生率是住院患者總數(shù)的0．32% ～6．7%［3］，在大城市樣本中，有38%的藥物不良反應的誘發(fā)因素導致住院［4］。ADR致死病例占社會人口為1/2 200［1］，藥物不良反應致死平均值僅次于心臟病、癌癥和中風［3］。在歐洲，住院患者中15%因為ADR住院。在英國，內科患者中約有11%發(fā)生ADR。在我國，每年有250萬人因ADR入院治療，約有19．2萬人因ADR而死亡［3］。

ADR的發(fā)生給臨床用藥帶來了極大困擾，臨床用藥中所追求的合理用藥，包括了用藥的有效、安全與經濟，指既要對癥選藥，又要兼顧患者與社會的經濟承受力，還要避免或減少藥品不良反應的發(fā)生。由于藥品上市前研究的時間及深度有限，難以取得大量全面的資料，所以ADR的監(jiān)控顯得尤為重要。1990年，美國國家統(tǒng)計局調查顯示，已上市藥品中51%的具有嚴重ADR的藥品，在批準上市前并未被監(jiān)測到［5］，近一百年來，世界上發(fā)生過許多重大藥害事件，導致成千上萬人致死致殘。如解熱止痛藥氨基比林導致白細胞減少癥;母親孕期服用孕激素保胎致女嬰外生殖器男性化，服用反應停產生了數(shù)萬名“海豹肢”畸形兒……ADR給人類帶來的危害是多方面的，既對社會造成了傷害，更造成了難以估計的經濟損失。因此，開展ADR成本費用分析，運用經濟學技術分析ADR的危害，全面評估ADR的影響，既可為合理評價、篩選、整頓和更新藥品提供科學依據(jù)，促進用藥安全、有效、經濟，提高合理用藥水平。又可以為建立藥物經濟學指標進行探索，促進藥物經濟學評價理論的發(fā)展，還可以為政府決策提供科學依據(jù)，合理配置有限的醫(yī)療衛(wèi)生資源，實現(xiàn)效益最大化。

2 藥品不良反應成本費用研究的內容和方法

ADR的發(fā)生具有不確定性和不可預知性，雖然產生的社會成本很大，但由于相當數(shù)量的ADR沒有上報，還有的未到醫(yī)院治療，它們雖然消耗了醫(yī)藥資源，但卻無法準確計算，而實際上醫(yī)院的治療成本也只是ADR所有成本中的一部分。因此，其治療和預防成本難以測算。目前，一般認為ADR相關成本由兩部分構成:一是因處理ADR所致的疾病的治療成本;二是為了預防ADR而導致的成本［2］。

在對ADR的費用成本評估方面，國外積累了不少經驗，總結出了三種方法［2，6，7］。第一種方法是成本研究，完成該研究分以下3個必須步驟:(1)界定藥品不良反應，這關系到試驗病例的入選和排除標準。如果標準不同，測算結果可能會出現(xiàn)很大差異。(2)估計藥品不良反應發(fā)生率，試驗方案設計完成后，采用前瞻性研究、回顧性分析、問卷調查等方法，記錄、采集數(shù)據(jù)，進行篩選、歸類，因果分析，評估ADR發(fā)生率(如ADR致住院率，住院期間ADR發(fā)生率)，延長住院日等。此過程必須注意數(shù)據(jù)質量，以保證研究真實客觀，結果準確。(3)對ADR的費用成本進行分類、計算。ADR的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本［7，8］，直接成本包括直接醫(yī)療成本(藥品和醫(yī)療器械使用費、診斷檢查費、手術費、床位費等)和直接非醫(yī)療成本(食宿費、營養(yǎng)費、路費等)。這些成本可用直接消耗的數(shù)量和單價計算。間接成本指由ADR導致的疾病、殘疾或死亡相關的患者勞動力的損失，患者治療和家屬照顧的時間損失等。用人力資本法(humancaplital-cost approach)、摩擦成本法(friction-cost approach)和生命質量調整年法(QALYs approach)計算。隱性成本指患者ADR所致疾病遭受的痛苦、悲傷、抑郁等難以用貨幣確切計量的成本，通常被忽略，僅在制定治療方案等決策性問題時加以考慮。在藥物經濟學評價方法中，隱性成本可以通過計算QALYs測量。第二種方法是關注成本和安全利益。指在藥物生產、流通、分發(fā)、使用過程中產生的成本和效益，決策制定者必須權衡成本費用并盡量避免藥品不良反應。第三種方法探討法規(guī)和機制，實現(xiàn)最佳平衡的藥物治療之間的成本和效益。從經濟學角度來看，ADR不是最小化的問題，而是優(yōu)化，要在成本費用和利益之間找到最優(yōu)的平衡點。

3 藥品不良反應成本費用的研究與應用

目前，ADR治療費用的監(jiān)測與分析是歐美國家重點研究的課題之一。Blomqvist等［9］報告了瑞典1988年至1997年炎癥性腸炎患者的治療費用和不良反應。其治療炎癥性腸病的年平均費用為7．0百萬美元，平均每年約有32例藥品不良反應報告，主要為血液學反應如粒細胞缺乏癥和全血細胞減少癥(60%)，其次是皮膚反應。氨基水楊酸是最經常被報告的藥物。Sullivan等［10］對幾個5-羥色胺再攝取抑制劑(SRIs)治療抑郁癥的直接費用、成本效益和不良反應進行了比較，認為SRIs有關的不良反應對治療的直接費用和成本效益有重大影響。在所用的依他普侖、西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、富帕羅西汀、舍曲林、文拉法辛等幾個品種中，依他普侖具有SRIs同類藥品中的最低不良反應率，最低的預期治療成本和最大的效益。有報道，2000年，美國平均每個患者的住院費用約為2 017美元，其中32%用于避免不良反應［11］。美國公共衛(wèi)生署估計，每年ADR事件發(fā)生超過130萬，是每年用于癌癥治療的美國人數(shù)量的兩倍，在全國的醫(yī)院1 d發(fā)生一種藥物不良反應，其潛在成本約為5 000萬美元，約有5%公共醫(yī)療服務直接由藥物不良反應引起［4］。還有研究表明，藥物不良反應事導致住院時間延長。在Lundkvist等［2］調查的4 108例中，有190例因藥品不良反應事件入院，每例事件平均引起的住院時間比正常延長2．2 d。另外兩個相似研究發(fā)現(xiàn)，藥品不良事件造成額外的住院天數(shù)為 1．91 d 和3．5 d［2］。Visconti等［4］在對選定的 ADR 個案研究中，對患者ADR的發(fā)生費用進行了統(tǒng)計。1名患者使用抗生素發(fā)生過敏反應，直接費用為:藥物治療成本:1．00美元，額外增加成本:4．00美元，運輸費用:2．00美元。間接費用為:勞動力損失成本10．00美元(根據(jù)一般的家庭傭工周工資計算)。其他費用:門診付費4．00美元。1名患者因用藥劑量錯誤導致嚴重毒性反應，需要住院13 d。其住院直接費用:病房費用1 915．0美元，藥品費用36．01美元，醫(yī)生出診費57．50美元(含醫(yī)師服務咨詢費)。間接損失費用包括:住院期間的工資損失60．00美元，住院損失部分生產力及就醫(yī)的交通成本等。

非甾體抗炎藥(Nonsteroidal Anti-inflammatDrugs，NSAIDs)是一類被廣泛使用的藥物，2000年全球NSAIDs的費用已高達100億美元［12］。對它進行經濟學研究的報道也不少，該類藥物具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但也會引起一些副作用甚至是嚴重不良反應，其中以消化道(Gastrointestinal，GI)不良反應最常見。研究中人們發(fā)現(xiàn)，NSAIDs表面的價格可能不是很高，但治療由此引起GI不良反應的費用卻大幅度上升。如在英國，治療類風濕性關節(jié)炎(RA)的NSAIDs藥物總費用超過3 500萬英鎊，而預防和治療因使用這些藥物而產生的GI不良反應費用卻高達5 800萬英鎊［13］。在西班牙，1996年，每100西元(Pta，西班牙銀幣)用于NSAIDs，就要額外增加86西元用于預防或治療其可能帶來的GI不良反應［14］。1998年，因住院治療NSAIDs引起的GI不良反應費用平均在30萬至45萬西元［14］。1989年，美國通過對75 350名入選的65歲及以上年齡患者因NSAIDs引起GI不良反應的診斷和治療成本的研究中得到，用于治療GI不良反應的醫(yī)療保險支付總額約1 099萬美元，其中38%為住院治療費用，14%為門診費用，48%為處方藥物費用［15］。

我國自建立了藥品不良反應監(jiān)測與報告制度后，通過ADR報告和監(jiān)測數(shù)據(jù)的積累，為開展ADR費用研究提供數(shù)據(jù)基礎，使從經濟學角度開展ADR的研究成為可能。肖永紅等［16］采用文獻檢索與現(xiàn)場病例調查等方法，對抗菌藥物所致急性蕁麻疹、急性肝損害、急性腎損害和慢性肝損害等不良反應進行研究，結果表明，用于不良反應處理費用(不包括手術費)為:257例急性蕁麻疹總費用2 095．00元，165例急性肝損害總費用8 402．29元，126例急性腎損害總費用8 852．77元，28例慢性肝損害總費用6 736．93元，平均費用為5 288．39元;平均住院日15．46 d。郭代紅等［17］對146例ADR報表采用回顧性調查研究，結果顯示，ADR的持續(xù)時間平均每例患者12．69 d，由于ADR導致住院治療的占7．53%;平均每例患者因ADR導致的直接費用為501．92元，間接費用為102．19元，13．70%的患者消耗掉97．55%的費用。何綏平等［18］對126例ADR報告研究中發(fā)現(xiàn)，ADR平均持續(xù)11．13 d，其中進行藥物治療78例，所用藥品最多達13種，僅藥品一項消費金額達11 7675．34元，單例最高消費32 315．89元。北京大學中國醫(yī)藥經濟研究中心藥品不良反應經濟成本研究課題組［19］以某醫(yī)院呼吸內科、腎內科作為樣本，利用前瞻性實驗設計收集數(shù)據(jù)，開展ADR的直接經濟成本研究，結果顯示，兩個科室的平均 ADR發(fā)生率為17．01%，高于國際文獻報道的水平，患者發(fā)生一次ADR平均延長住院天數(shù)9 d，平均住院費用增加5 343元。秦侃等［20］采用回顧性方式，將1585例ADR病例按嚴重程度不同分為A(嚴重)組、B(治愈)組和C(自愈)組，利用項目法和人力資本法進行直接成本和間接成本測算，結果顯示，A組住院時間延長平均11．3 d，平均每例支付直接費用6 923．78元，B組平均每例支付直接費用83．75元，C組平均每例支付直接費用38．81元。陳崇澤［21］采用回顧性分析方法，對2009年本單位報告的140例藥品不良反應造成的直接費用和間接費用進行分析。結果表明，140例ADR中，主要為抗感染藥物(50．71%)，其次為心腦血管藥(12．14%)，ADR主要表現(xiàn)是皮膚及其附屬器官損害，其次是消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)損害。經計算140例ADR病例的直接成本為 15 695．52元，平均 112．11元，間接成本為14 013．43元，平均為100．10元。140例ADR持續(xù)時間長短不一，病情嚴重情況不同，治療天數(shù)持續(xù)最長的為26 d;每例平均為2．69 d;由于ADR導致住院的有41例，住院總天數(shù)為277 d，平均住院天數(shù)6．77 d。

在ADR費用成本研究中，主要采用經濟學技術與方法，引入數(shù)學模型，進行量化研究，全面權衡ADR風險性及藥物治療效果，重點關注特殊個體，并在患者出現(xiàn)ADR時果斷采取措施、盡快控制癥狀達到明顯降低治療成本的目的。

4 存在問題

ADR成本費用研究方面取得了一定進展，但還存在一些問題值得注意。

一是ADR費用測算問題。藥品不良反應成本由直接成本、間接成本和隱性成本三個部分組成。但由于沒有研究規(guī)范或標準，成本的界定與計算仍然是一個難點，特別是間接成本和隱性成本，無法進行量化計算。另外，一些輕微的ADR的費用難以測算。這都影響了ADR成本費用研究的開展二是運用經濟學原理研究藥物治療時，對ADR成本費用關注不夠。李明暉［22］等發(fā)現(xiàn)，在所收集的藥物經濟學研究的201份文獻中，有66．67%的文獻考慮了不良反應情況，有43．28%的文獻將不良反應納入產出指標進行分析，但只有16．42%的文獻將不良反應納入成本考慮。其中4．98%的文獻真正計算了不良反應成本。這直接增加了研究者在最后下結論時的難度。

ADR成本費用的研究仍處于探索中，勿庸置疑，ADR將永遠是疾病的一部分，藥物治療費用支出統(tǒng)計、損耗價值等與不良反應有直接和間接關系。積極開展ADR成本費用的研究，綜合分析藥物使用的利弊得失，將有利于正確評價藥物的治療效果，為保障人們用藥安全，提供科學合理的依據(jù)。為管理者提供決策支持，對規(guī)范臨床藥物治療，提高治療水平具有指導意義。

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