楊洪濤 花玉梅

【摘要】 為了促進臨床合理選用抗組胺藥物,最大限度地減少不良反應(yīng),尤其是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心臟的毒性反應(yīng)的發(fā)生,必須深入了解抗組胺藥物的分類及其藥理作用,抗組胺藥物的分代及其作用特點,抗組胺藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)及機制,以及臨床應(yīng)用應(yīng)注意的問題。

【關(guān)鍵詞】抗組胺藥;毒性反應(yīng);合理應(yīng)用

為了促進臨床合理選用抗組胺藥物,最大限度地減少不良反應(yīng),尤其是 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心臟的毒性反應(yīng)的發(fā)生,筆者對組胺、抗組胺藥物及其分類,抗組胺藥的分代及其作用特點,抗組胺藥對對中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)及機制,以及臨床中應(yīng)注意的問題進行概述。

1 組胺、抗組胺藥及其分類

1.1 組胺是重要的自體活性物質(zhì),主要存在于肥大細胞與嗜堿性粒細胞的顆粒中,胃腸黏膜層與神經(jīng)組織中也有較大量的組胺。在寒冷、燙傷、外傷、毒蟲咬傷等因素引起組織破壞或發(fā)生變態(tài)反應(yīng)時,會導(dǎo)致組胺釋放。組胺對機體的作用主要是引起腺體興奮、非血管平滑肌收縮和血管平滑肌松弛。組胺受體分為兩類,一類稱H1受體,與組胺的血管擴張、毛細血管通透性增加及非血管平滑肌收縮等有關(guān),另一類稱H2受體,與組胺的刺激胃酸分泌作用有關(guān)。

1.2 抗組胺藥在結(jié)構(gòu)上與組胺相似,可通過競爭組胺受體而阻斷其對外周組織的效應(yīng)?？菇M胺藥為H1和H2受體拮抗藥,前者主要用于治療因組胺釋放引起的變態(tài)反應(yīng)性疾病,用于治療枯草熱,緩解蕁麻疹和瘙癢,減輕毛細血管通透性增強所致的水腫,輔助腎上腺素對抗過敏性休克,后者僅選擇性對抗菌素胃酸分泌,用于消化性潰瘍。筆者在本文所指的抗組胺僅指H1受體拮抗藥,對 H2受體拮抗藥不作探討。

2 組胺H1受體拮抗藥的分代及作用特點

2.1 第一代H1受體拮抗藥 即指傳統(tǒng)的抗組胺藥,具有抑制血管滲出、減少組織水腫和抑制非血管平滑肌收縮的作用,且有良好的抗過敏作用和止癢效果,價格便宜,治療過敏性皮膚病及暈動病療效可靠,該類藥具有脂溶性,能夠穿透血腦屏障,具有明顯的中樞抑制和抗膽堿作用,可引起嗜睡、口干等不良反應(yīng),且作用時間短,口服2~4次/d,影響用藥者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作,已越來越不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的生活,使其應(yīng)用受到一定的限制。其代表藥有:馬來酸氯苯那敏(撲爾敏、氯苯吡胺、氯屈米通)、苯海拉明(苯那君)、賽庚啶、酮替芬、異丙嗪(非那根、鹽酸普魯米近、抗胺蕁)、羥嗪(安泰樂)、曲吡那敏(曲敏靈、撲敏寧、芐吡二胺)等。其中賽庚啶、酮替芬、異丙嗪除具有抗組胺作用外,還兼有抗另一致敏遞質(zhì)5羥色胺的作用。有資料報道馬來酸氯苯那敏能引起心動過緩不良反應(yīng)。

2.2 第二代H1受體拮抗藥 第二代H1受體拮抗藥主要是為了克服第一代的嗜睡、口干等不良反應(yīng)而產(chǎn)生的,大多不具有脂溶性,不易通過血腦屏障,因而中樞抑制作用不明顯,故又被稱為非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。此類藥最突出的特點是中樞抑制作用輕微,且多數(shù)為緩釋長效制劑,口服1或2次/d,給患者服用帶來方便,但具有心臟毒性的不良反應(yīng)。其代表藥有特非那定(敏迪、得敏功、司立泰、丁苯哌丁醇)、阿司咪唑、西替利嗪(仙特敏、圣敏清、希特瑞、賽特贊)、氯雷他定(逸舒長、開瑞坦、克敏能、諾那他定、氯羥他定)、阿伐斯汀(艾克維斯定、新敏靈、新敏樂)、左西替利嗪(迪皿)等。有研究資料表明,第二代抗組胺藥,特別是特非那定、阿司咪唑等,能引起心臟毒性反應(yīng),其次是氯雷他定、西替利嗪等[1]。

2.3 第三代H1受體拮抗藥 自從發(fā)現(xiàn)第二代H1受體拮抗藥具有心臟毒性后,國外很快就上市此類藥物的替代品非索非那定和諾司咪唑,國內(nèi)也有地氯雷他定(地恒賽、呋必叮)生產(chǎn),這些替代品即為第三代H1受體拮抗藥,其顯著特點就是與其他藥物相互作用小,不會造成心臟組織的損害。

3 抗組胺藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)

3.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 第二代抗組胺藥不易透過血腦屏障,故較少中樞鎮(zhèn)靜作用的癥狀。

3.2 心血管系統(tǒng)癥狀 2001年肖輝麗[2]報道1例女性患者因過敏性皮炎,服用氯苯那敏4 mg,3次/d,服藥后第2天,患者出現(xiàn)頭暈、惡心等癥狀,心電圖示;竇性心律過緩,給予對癥治療后5 d痊愈出院。

1998年韋建[3]1例女性患者因過量服用苯海拉明150 mg,心電圖示持續(xù)性心動過速。

藥物引起的動作電位時程延長(TDP)主要是由于藥物阻斷了由HERG基因編碼的快速延緩整流外向K+通道,導(dǎo)致動作電位時程(TDP)延長,誘發(fā)早后除極(EAD),復(fù)極時間延緩,引起QT間期延長和/或發(fā)生TDP。阿司咪唑的代謝產(chǎn)物去甲基阿司咪唑的半衰期長達9~13 d,仍可延長QT間期,因其受CYP3A4所代謝[4]。氯雷他定雖受CYP3A4所代謝,但大于常用劑量4倍,即使血漿氯雷他定水平升高,仍不會延長QP間期也不減緩心律。因氯雷他定對K+通道阻斷微弱,幾乎不影響快速復(fù)極[5]西替利嗪及阿伐斯汀不經(jīng)肝臟代謝,適合肝臟患者使用;直接由腎臟排泄,故前者極少而后者不延長QP間期,幾乎不導(dǎo)致心臟毒性,但以原形排泄,腎功能不全和老年患者服用應(yīng)調(diào)整劑量[5]誘發(fā)心臟毒性較多的藥物是特非那丁,雖然特非那丁發(fā)生率不超過0.25/百萬〔按百萬人口限定日劑量(DDD)計算〕,但后果嚴重,主要是各種心律失常如室性心動過速,心臟驟停,QP間期延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速甚至死亡[6,7]。

許多藥物的代謝依賴肝細胞色素P450同功酶(CYP),有些藥物本身為CYP底物,當(dāng)與被同種CYP氧化代謝的藥物合用時,由于競爭抑制作用而影響藥物的代謝與消除。在藥物代謝過程中,CYP3A4、CYP2C9/2C19及CYP2D6等代謝酶起著重要的作用[7]。

許多抗組胺藥主要通過CYP3A4酶代謝,該酶代謝途徑能夠被許多物質(zhì)阻斷,其中尤以咪唑類抗真菌藥如酮康唑、伊曲康唑,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素等為甚[8]。阿司咪唑、特非那丁均是CYP3A4的底物,若與CYP3A4抑制藥同時使用,由于抑制了CYP3A4的活性,降低了肝臟的首關(guān)效應(yīng),使它們的代謝減慢,體內(nèi)血藥濃度升高更易引起QT間期延長和TDP[7]。

在運用WHO藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫的資料進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),第2代抗組胺藥的特非那丁引起的心臟并發(fā)癥和死亡數(shù)偏高,阿斯咪唑和氯雷他定的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率相仿,而氯雷他定發(fā)生的死亡數(shù)高于阿斯咪唑[8]。

3.3 其他系統(tǒng)癥狀 20004年胡瑋[9]報道2例因服用西替利嗪致家族內(nèi)變態(tài)反應(yīng),給予對癥治療,2例患者先后痊愈出院。該藥是目前治療變態(tài)反應(yīng)的新一代H1受體拮抗藥,在臨床應(yīng)用廣泛的同時,也可引其明顯的變態(tài)反應(yīng)。因此,此藥在用于過敏性體質(zhì)患者時,若無明顯誘因引起過敏加重時,應(yīng)考慮此藥,至于什么原因引起家族內(nèi)兩例變態(tài)反應(yīng)原因,有待進一步研究。

4 臨床應(yīng)用中注意的問題

首先要明確診斷,根據(jù)適應(yīng)證選用抗組胺藥物;其次對所用的藥物深入了解,與其配伍的藥物須正確合理,服用劑量要準確無誤,避免超量、長期服用,避免與咪唑類抗真菌藥,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及可能抑制CYP3A4酶的藥物通用;慎用于原由心臟病特別心律不起的患者和肝功能不良的患者。只要真正做到合理選用抗組胺藥物,就可以最大限度地避免嚴重心臟并發(fā)癥的發(fā)生。

參 考 文 獻

[1] Lindguist M,Edwanls I R.Riak of onnscdating antihisataminc.Lancet,1997,349(9061):1322.

[2] 肖輝麗.氯苯那敏致心動過緩1例.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2001,21(6):384.

[3] 韋建.口服過量苯海拉明致持續(xù)性心動過速.重慶醫(yī)報,1998,27(6):372.

[4] 慕朝偉,朱俊.阿司咪唑的致心律失常作用.中國循環(huán)雜志,1997,12(2):156157.

[5] 吳國明,易蕾.幾種抗組胺H1受體拮抗劑的潛在嚴重不良反應(yīng).中國藥房,1999,10(5):227229.

[6] 潘啟超.抗組胺藥物的發(fā)展.新醫(yī)學(xué),1998,10(3):153155.

[7] 王仁云,胡小姜.藥物引起的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速.中國藥師,2003,6(7):442444.

[8] 顧瑞金.非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的安全界限.中國皮膚性病雜志,2000,14(3):189.

[9] 胡瑋,李曉莉,李莉.西替利嗪致家族內(nèi)變態(tài)反應(yīng)2例.醫(yī)藥導(dǎo)報,2004,23(10):726.