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        中國臨床精神藥理學的構(gòu)建和展望

        2010-04-13 00:06:06顧牛范李華芳
        上海精神醫(yī)學 2010年1期
        關(guān)鍵詞:精神藥物新藥藥理學

        顧牛范 李華芳

        中國臨床精神藥理學的構(gòu)建和展望

        顧牛范 李華芳

        1 臨床藥理學的興起與任務(wù)

        20世紀后由于化學藥物的大量研發(fā),特別20世紀50年代“反應(yīng)?!笔录院?,人們?nèi)找嬷匾曀幬锏陌踩院陀行?。因此,?0世紀60年代創(chuàng)立了臨床藥理學這門學科。

        臨床藥理學(clinical pharmacology)是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物相互作用過程的一門新興學科。它以藥理學與臨床醫(yī)學為基礎(chǔ),將兩者密切結(jié)合使基礎(chǔ)理論與方法直接應(yīng)用于臨床。臨床藥理學是以促使醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合,提高治療學水平,推動醫(yī)學與藥學科學發(fā)展為目的的“橋梁”科學。該學科既關(guān)注現(xiàn)有藥物的合理使用,也涉及在人體進行的藥物研究,后者包括當前所用藥物的安全性和有效性評價及新藥的開發(fā)和優(yōu)化。

        我國臨床藥理學研究起步較晚,1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學院(現(xiàn)北京大學醫(yī)學院)建立第一個臨床藥理研究所。1982年成立全國性臨床藥理學術(shù)組織。1983年經(jīng)衛(wèi)生部批準全國建立14個臨床藥理基地(現(xiàn)稱“藥物臨床試驗機構(gòu)”)。迄今,我國藥物臨床試驗機構(gòu)數(shù)量已顯著增加。全國各醫(yī)學院校相繼建立臨床藥理學組織機構(gòu),并開設(shè)相應(yīng)課程,已形成一支相當活躍的臨床藥理學專業(yè)隊伍。對我國新藥研究、藥物評價、教學、醫(yī)療、開展國內(nèi)外學術(shù)交流與咨詢服務(wù),發(fā)揮重要的學術(shù)骨干作用。

        臨床藥理學具有以下任務(wù):

        (1)新藥研究與評價(new drug research and evaluation) 新藥研究與評價是臨床藥理學的首要任務(wù)。我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)根據(jù)《國家藥品管理法》有關(guān)規(guī)定,于2002年制定了《藥品注冊管理辦法》(試行版),2005年發(fā)布正式版,2007年10月1日實施新版,辦法中明確規(guī)定各類新藥必須呈報的資料項目,臨床藥理研究結(jié)果為必須呈報的重要資料內(nèi)容之一。新藥臨床研究最終目的是對新藥人用的安全性及有效性作出評價。

        (2)市場藥物再評價 隨著新藥品種不斷開發(fā),老藥面臨繼續(xù)使用、減量生產(chǎn)或淘汰的抉擇。臨床藥理研究機構(gòu),應(yīng)向藥品管理部門、臨床使用部門提供正確、科學的信息。

        (3)藥物不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測 ADR所造成的藥源性疾病是一個嚴重社會問題,ADR監(jiān)察既是臨床藥理機構(gòu)的一項重要的研究任務(wù),又是一項與人民健康休戚相關(guān)的社會任務(wù)。監(jiān)測目的在于及早發(fā)現(xiàn)ADR高發(fā)生率的藥物,及時采取措施,加以控制或淘汰,保護人民用藥安全,減少國家經(jīng)濟損失。

        (4)治療藥物應(yīng)用與病人會診 臨床藥理學的發(fā)展有賴于臨床藥理工作者在進行臨床藥理研究的同時,堅持臨床醫(yī)療實踐。只有通過醫(yī)療實踐包括將治療藥物的應(yīng)用于病人會診,才能不斷總結(jié)出合理用藥的經(jīng)驗,指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥。

        (5)教學與培訓 臨床醫(yī)師在臨床醫(yī)療、科研與教學中均需要臨床藥理學知識,因而要求普遍開展臨床藥理培訓,更新知識。主要包括醫(yī)學生教育、研究生培養(yǎng)及臨床藥理研究骨干培訓。

        (6)技術(shù)與咨詢服務(wù) 臨床藥理專業(yè)通過向各方面提供技術(shù)與咨詢服務(wù),積極發(fā)揮其社會服務(wù)作用。主要內(nèi)容包括:①向藥政領(lǐng)導(dǎo)部門提供技術(shù)與咨詢服務(wù)。②向藥品生產(chǎn)與研究部門提供技術(shù)與咨詢服務(wù)。③向臨床醫(yī)師提供技術(shù)與咨詢服務(wù)。

        2 我國臨床精神藥理學的發(fā)展

        20世紀50年代,氯丙嗪和氯咪帕明等精神藥物的臨床應(yīng)用和研究,為臨床精神藥理學(clinical psychopharmacology)學科的建立奠定了基礎(chǔ)。

        1984年上海市精神衛(wèi)生中心成為上海醫(yī)科大學(現(xiàn)復(fù)旦大學上海醫(yī)學院)臨床藥理基地的“精神藥理專業(yè)”研究室。先后在上海和北京開展治療藥物濃度監(jiān)測、新藥臨床試驗以及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測等工作。例如,開展氯氮平、阿米替林、氟哌啶醇等藥物的藥代動力學研究,以及精神藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測。20多年來,由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物的飛速發(fā)展,新的精神藥物不斷被研制開發(fā),對臨床精神藥理學學科發(fā)展起了很大推動作用。

        1998年上海、北京等6家精神衛(wèi)生機構(gòu)被批準成為首批“臨床藥理基地”(現(xiàn)改名為“藥物臨床試驗機構(gòu)”),從此在全國范圍內(nèi)規(guī)范開展各類精神藥物的臨床研究,先后進行了抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、催眠藥、心境穩(wěn)定劑、促智藥和治療兒童注意缺陷多動障礙藥的新藥臨床研究。

        以上海市精神衛(wèi)生中心藥物臨床試驗機構(gòu)為例,從1995年至今,已開展包括I~IV期的新藥臨床試驗120余項。從2000年以后,參與了近20項國際多中心臨床試驗。與此同時,我們與全國同道密切合作,積累經(jīng)驗,培養(yǎng)了一批相關(guān)的研究人員,提升了我國整體精神藥物臨床試驗水平?,F(xiàn)在我們有能力自行設(shè)計和組織新藥臨床研究,為研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥提供臨床研究的平臺。

        3 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范與醫(yī)學倫理學

        3.1 中國藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的沿革

        藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice,GCP)的建立在臨床藥理學發(fā)展中發(fā)揮了不可估量的作用,GCP是所有新藥臨床研究必須遵循的規(guī)范,保障臨床用藥的安全和有效。

        第二次世界大戰(zhàn)后,1946年的紐倫堡審判,揭露了納粹以科學的名義、用人為實驗對象,對實驗對象進行殘忍折磨的真相。作為此次審判的結(jié)局,1948年頒布人體研究倫理方面的第一部規(guī)章——紐倫堡法典。1964年頒布赫爾辛基宣言(declaration of Helsinki)。1996年在日本召開的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(international conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use,簡稱ICH),將美國、歐盟、日本等國家地區(qū)的法規(guī)結(jié)合,并包含北歐諸國、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的規(guī)范,形成ICH-GCP。該法規(guī)涵蓋藥物臨床試驗的3個主要問題:受試者權(quán)益保護、試驗科學性和完整真實性。ICH-GCP出臺對規(guī)范藥物研發(fā)、減少受試人數(shù)、避免重復(fù)浪費、縮短產(chǎn)品注冊時間發(fā)揮巨大作用。

        我國從1992年開始醞釀起草GCP,綜合采納世界衛(wèi)生組織藥物臨床試驗管理規(guī)范和ICH臨床試驗管理規(guī)范,曾7次修訂,于1998年4月由衛(wèi)生部批準頒布執(zhí)行。現(xiàn)行版本由SFDA審議通過,從2003年9月1日起施行。

        GCP在我國實施以來,促進了我國新藥臨床試驗的發(fā)展。臨床試驗質(zhì)量、數(shù)據(jù)科學性、真實性和受試者保護等方面均有很大提高。同時,我國藥物臨床試驗機構(gòu)的數(shù)量也明顯增加,例如,由原先6家精神科專業(yè)機構(gòu)發(fā)展至目前的21家,這一發(fā)展為開展大規(guī)模多中心精神藥物臨床試驗提供了基本條件。

        值得注意的是雖然中國現(xiàn)行的GCP源于ICH -GCP,能夠符合國際現(xiàn)在通行的標準。但是,與國際不同的是中國“嚴進寬出”,即注重于加強臨床研究的批準權(quán)和管理權(quán)的集中控制,即批準研究,在制度上要求較高,很看重允不允許做,誰有資格來做臨床研究,什么時間能夠做。而國際上是“寬進嚴出”,即考慮你盡管去做,但中間質(zhì)量監(jiān)督、安全性報控及最后準不準你生產(chǎn)的批準將會異常嚴格和苛刻。

        3.2 醫(yī)學倫理學

        在醫(yī)學倫理學方面,隨著GCP的推行,要求藥物臨床試驗機構(gòu)成立機構(gòu)審查委員會/獨立倫理委員會(institutional review board/independent ethics committee,IRB/IEC)。其宗旨是,在進行臨床試驗時,應(yīng)將受試者的安全和利益放在首位,通過倫理審查和知情同意過程,保障受試者的安全和利益。10余年來,全國各機構(gòu)積累了寶貴的實際經(jīng)驗,也建立了一整套倫理評審的標準操作規(guī)程,促進其他臨床研究的倫理學發(fā)展。盡管如此,我國倫理委員會仍存在教育與培訓體系不完善、責任不夠清晰、倫理審查流于形式等問題。這些問題也是影響臨床試驗質(zhì)量的因素之一。近年來,這些問題已引起我國有關(guān)部門和專家學者重視。2009年8月,SFDA發(fā)布了“倫理委員會藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則”的征詢稿,期待該指導(dǎo)原則正式出臺將有助于我國倫理委員會體系的建設(shè)與完善。

        在精神科的臨床研究和臨床工作中,醫(yī)學倫理學問題尤為突出。獨立倫理委員會審查時,除了考慮一般原則外,還需對精神障礙患者的自知力或責任能力等予以重點審查。例如,一般要求受試者本人簽署臨床研究的知情同意書,而在精神藥物的臨床研究中,必須考慮受試者所罹患疾病性質(zhì)和疾病狀態(tài),必要時需要受試者本人和監(jiān)護人同時簽署。再如,在兒童青少年和老年精神障礙的診治過程中,需要考慮監(jiān)護人的知情同意,必要時,根據(jù)認知水平或智能水平擬定內(nèi)容不一的知情同意書,分別簽署。

        4 臨床藥理學分支和邊緣學科

        4.1 臨床藥學

        臨床藥學是一門醫(yī)藥融合的綜合性、應(yīng)用型交叉學科,需要多學科緊密結(jié)合。臨床藥學在美國起步較早,在1948年美國藥學院協(xié)會就提出以合理用藥為核心的臨床藥學體制和設(shè)立臨床藥師崗位的建議。1990年,Hepler和Strand提出了“藥學監(jiān)護”(pharmaceutical care)的概念,使臨床藥學進入一個新時代,確立了“以病人為中心”的藥學工作新模式。近20年來,臨床藥學也得到快速發(fā)展,與臨床藥理學相互促進。臨床藥學主要任務(wù)和工作內(nèi)容包括:參與臨床查房、處方評價、抗菌藥物合理使用的監(jiān)測、藥物咨詢、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測等。美國已形成了一套學位教育和臨床藥師培訓制度。

        我國從20世紀80年代起,建立臨床藥學和臨床藥師制度。采取多種形式培養(yǎng)臨床藥學人才,如高等教育、建立培訓試點基地、醫(yī)院自行培養(yǎng)。2006年起衛(wèi)生部開展臨床藥師培訓,以滿足醫(yī)療機構(gòu)開展臨床藥學工作需要。通過培訓,使臨床藥師明確在臨床治療中的角色及在安全用藥中的責任;掌握臨床相關(guān)醫(yī)學知識和從事臨床藥師工作所必須的臨床實踐技能;熟悉臨床藥師工作模式,獲得直接參與患者治療,包括疾病的藥物治療管理、患者用藥教育和咨詢、患者疾病和藥物治療評估等的技能。但我國臨床藥學起步較晚,特別在精神科專業(yè)中,臨床藥學還需摸索更多經(jīng)驗,解決目前存在問題,如培養(yǎng)制度和體制、教育模式、學制和層次及培養(yǎng)形式等。

        4.2 藥物基因組學

        藥物基因組學研究藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白及藥物作用受體或靶位等藥物反應(yīng)相關(guān)蛋白的基因變異,探討藥物個體差異和種族差異的根本原因。過去數(shù)十年精神藥物快速發(fā)展,成為精神疾病治療主要手段,然而精神藥物治療仍有不足,療效和不良反應(yīng)的種族和個體差異也是其中之一。探討藥物反應(yīng)個體差異及其機理對于合理用藥具有重要意義。

        精神藥物主要通過肝細胞色素P450(CYP450)的2D6、3A4、2C9、2C19代謝,遺傳因素或環(huán)境因素都可造成不同個體CYP450基因變異,從而引起CYP450活性差異。例如,大多數(shù)精神藥物經(jīng)CYP2D6代謝,CYP2D6基因多態(tài)性引起代謝差異,從而造成人類對藥物反應(yīng)的個體差異。CYP2D6分為弱代謝型、中間代謝型、強代謝型和超強代謝型4種表型。有些藥物在弱代謝型及超強代謝型體內(nèi)的濃度差異可達數(shù)百倍。CYP2C19也是不少精神藥物代謝所依賴的肝酶,而且這種酶的催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應(yīng),即弱代謝型和強代謝型對藥物處置有明顯差異。CYP3A4和CYP 2C9在精神藥物的代謝中也很重要。

        藥物反應(yīng)個體差異不僅表現(xiàn)在藥物代謝方面。細胞生物膜上的轉(zhuǎn)運蛋白也有重要作用,尤其是外排型轉(zhuǎn)運蛋白。大多數(shù)藥物進入細胞內(nèi)與受體結(jié)合后發(fā)揮藥理作用。編碼受體基因的多態(tài)性或突變可導(dǎo)致受體數(shù)量及親和力改變,從而影響藥物效應(yīng)。如有研究提示,在阿爾茨海默病藥物治療中,APPE等位基因ε2、ε3、ε4與藥物療效有一定相關(guān)性。有關(guān)研究將隨著生物醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展而日漸深入。

        5 亟待解決的問題

        5.1 強化精神科專業(yè)人員GCP培訓

        普及GCP和強化培訓專業(yè)人員是精神藥物臨床研究的先提。GCP作為法規(guī)已深入人心,而精神藥物新藥臨床研究專業(yè)人員相對有限,普及GCP和提高認識已成為精神科專業(yè)人員迫切需要解決的問題。應(yīng)該針對各級人員組織各種形式培訓。嚴格遵循GCP進行臨床研究,保障藥物安全有效。

        5.2 規(guī)范IRB/IEC

        臨床試驗機構(gòu)的機構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會如何充分評價風險和獲益,最大程度地保護受試者的權(quán)益?要強化機構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會在新藥臨床研究中的重要作用。任何一項臨床研究開始之前,必須通過IRB/IEC的批準,以保證源頭上降低風險,規(guī)范與國際接軌的倫理審查工作程序。過去對這一方面不夠重視和強調(diào),以致有些機構(gòu)在審查時流于形式,未能真正行使其職責。在倫理審查過程中,必須保障受試者以下權(quán)利:生命健康權(quán)(right of life and health)、自我決定權(quán)(right to self-determination)、知情權(quán)(right to know)、隱私權(quán)(right of privacy)以及獲得賠償權(quán)(right of remedy)。

        5.3 普及精神藥物ADR監(jiān)測

        ADR監(jiān)測為臨床藥理學的任務(wù)之一,我國已建立了ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò),但在ADR信息收集、報告等方面依然存在問題。精神藥物是一大類易引起各種ADR的藥物,目前,新研制的精神藥物不少,而針對新藥ADR的監(jiān)測尚有欠缺。加強精神藥物ADR監(jiān)測有利于提高藥物使用的安全性和有效性。

        5.4 開展精神藥物作用“靶”的研究

        精神疾病病因機制尚未明確,精神藥物作用機制及藥物的臨床作用有利于探討疾病的病因機制。如,精神分裂癥“多巴胺假說”就是在抗精神病藥臨床應(yīng)用基礎(chǔ)上提出的。但是精神疾病的病因不明確,終究難以確定藥物作用的“靶”是否真正是疾病的“靶”。這也是難以做到個體化治療的關(guān)鍵問題。目前國內(nèi)外研制作用于不同靶受體的精神藥物,如作用于GABA、Aβ、5-HT亞型受體等的藥物。

        5.5 提高精神/心理量表評估質(zhì)量

        在精神藥物臨床研究中,量表作為不可缺少的工具,對疾病診斷、療效和安全性評估至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn),在我國開展的一些精神藥物的臨床研究中,量表的評分與國外相似的一些研究不一致,這可能與量表評定一致性有一定的關(guān)系。為了提高臨床研究水平,更為了數(shù)據(jù)的雙邊或多邊互認,量表評定一致性的提高成為評估研究質(zhì)量的一個重要指標。

        5.6 提升研究設(shè)計水準

        藥物臨床試驗設(shè)計是否科學規(guī)范,直接影響試驗結(jié)果的科學性、可靠性,最后影響論文質(zhì)量。盡管我國已建立一支精神臨床藥理學研究的專業(yè)隊伍,但在研究設(shè)計中貫徹GCP,結(jié)合新型技術(shù)等方面與發(fā)達國家相比有差距。國內(nèi)已發(fā)表的不少精神藥物臨床研究論文,缺乏嚴格科學的設(shè)計(如隨機、盲法等),以致研究結(jié)果可靠性下降,影響文章質(zhì)量。

        5.7 引進國際多中心臨床研究

        精神藥物國際多中心臨床研究的引進和實施,既促進我國精神藥物發(fā)展和應(yīng)用,同時又能提升我國專業(yè)人員的國際交流水平。然而,目前精神科領(lǐng)域國際多中心的臨床試驗較少,尤其是早期臨床試驗。其原因主要有:①我國藥政管理部分的政策影響。②我們較少在臨床試驗設(shè)計、數(shù)據(jù)管理和生物統(tǒng)計等方面早期介入。③國際交流不夠,國外學者對我國精神藥物臨床試驗現(xiàn)狀和潛力認識不足。

        5.8 梯隊建設(shè)與橫向合作相結(jié)合

        專業(yè)人才缺乏是阻礙精神藥物早期臨床研究的原因之一。要能夠參與早期臨床試驗策劃及臨床試驗方案設(shè)計,并增加我們在精神藥物臨床研究在國際上的話語權(quán),必需培養(yǎng)多學科交叉協(xié)作的綜合性人才。與綜合性醫(yī)院相比,精神科??漆t(yī)院的I期實驗室儀器設(shè)備,處理應(yīng)急技術(shù)水平,均有局限性,故建議與綜合性醫(yī)院多學科合作,以彌補不足。

        6 展望

        精神疾病已成為21世紀影響人類健康的最重要疾病之一,它具有高發(fā)病率、高致殘率、高資源消耗、高致死率的特點。精神疾病負擔逐年上升,預(yù)計到2020年將占全部疾病負擔的1/5,位列第一。以抑郁癥為例,其患病率為5%~10%,我國現(xiàn)有超過2 600萬抑郁癥患者,其中接受相關(guān)藥物治療者不足10%。到2020年,抑郁癥將成為繼冠心病后的第二大疾病負擔,為精神疾病負擔中的首要問題。

        精神藥物是防治精神疾病最重要的手段。對精神藥物新藥的臨床研究和評價是藥物應(yīng)用于臨床前的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈中決定性的一步(國外數(shù)據(jù)顯示占研發(fā)總成本70%)。國家科技部針對嚴重威脅人類健康重大疾病的防治,制定“重大新藥創(chuàng)制”的“十一五”科技重大專項,以全面促進我國新藥研發(fā)能力。眾所周知,臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量直接決定在研新藥命運,而精神藥物和精神疾病又具有特殊性,如療效評價缺乏生物學指標、量表評價易出現(xiàn)偏倚,不良反應(yīng)多見、倫理學問題突出。

        2008年上海市精神衛(wèi)生中心成為國內(nèi)唯一被批準的精神衛(wèi)生機構(gòu),獲得“‘十一五’科技重大專項基金”——建設(shè)“精神藥物新藥臨床評價研究技術(shù)平臺”的資助,這既是機遇,又是挑戰(zhàn)。我們愿與全國同道密切合作,共同努力,發(fā)揮我們的優(yōu)勢,按照ICH-GCP的要求,建立一套我國完整的、高質(zhì)量的精神藥物臨床研究體系,包括倫理學、試驗設(shè)計、療效和安全性評價、質(zhì)量保障、數(shù)據(jù)管理等。預(yù)計在將來的10~20年后,我國精神藥物的研發(fā)會進入一個新階段,我國自行創(chuàng)制的新藥(包括中藥)將不斷增加??傊凹夹g(shù)平臺”的建立和發(fā)展將為我國精神藥物新藥發(fā)展提供配套的技術(shù)支撐。

        1 Janicak PG,Davis JM,Preskorn SH,et al.Priciples and practice of psychopharmacotherapy.3rd Ed.Philadelphia:Lippincott Williams &Wilkins,2001:1-24.

        2 李家泰.臨床藥理學.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,1997:3-17.

        3 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范.2003.

        2010-01-04)

        (本文編輯:張紅霞)

        上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心 200030。電子信箱guniufc@hotmail.com

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