陳 旭 王仁峰 韋君美 齊素芳 陳修哲 曹秉玉

奧氮平合并碳酸鋰治療女性急性躁狂發(fā)作的療效及依從性

陳 旭 王仁峰 韋君美 齊素芳 陳修哲 曹秉玉

目的 探討使用奧氮平、利培酮、氯氮平3種非典型抗精神病藥分別合并碳酸鋰治療女性躁狂發(fā)作療效和院外服藥依從性。方法 按照隨機的原則將84例女性患者分為3組，分別使用奧氮平、氯氮平、利培酮合并碳酸鋰治療，在急性期不少于4周的住院期間使用Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）、臨床總體印象量表（CGI）評估療效；院外治療期8周內(nèi)，應(yīng)用在Morisky問卷基礎(chǔ)上改進(jìn)的自編依從性問卷對患者及其家屬進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果 住院期間奧氮平組起效時間中位數(shù)為3 d，明顯早于利培酮組的（7 d）（Z=4.75，P＜0.01）；奧氮平組與氯氮平組（3d）的起效時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療2周、4周后奧氮平組BMRS減分值與氯氮平組相當(dāng)（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49），而大于利培酮組（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04）。隨訪期間奧氮平組服藥依從性評分高于其他兩組。結(jié)論 奧氮平應(yīng)用于女性急性躁狂發(fā)作患者起效迅速，維持治療時服藥依從性良好，其常見不良反應(yīng)為過度鎮(zhèn)靜、頭暈和體質(zhì)量增加。

躁狂發(fā)作 奧氮平 治療結(jié)果 依從性

躁狂發(fā)作是常見的精神障礙，因其復(fù)發(fā)率高、社會功能受損嚴(yán)重而需長程有效的治療。隨著新型抗精神病藥廣泛應(yīng)用于躁狂發(fā)作，其治療效果和依從性有新的變化。本研究比較新型抗精神病藥奧氮平、利培酮與氯氮平治療躁狂發(fā)作急性期的臨床療效和長期依從性。由于研究者所在病區(qū)均為女病區(qū)，且針對女性躁狂患者急性期的研究相當(dāng)較少，而進(jìn)行了此項研究。

1 對象與方法

1.1 對象

研究對象為2005年1月至2007年12月在山東省精神衛(wèi)生中心治療的女性患者。研究方案通過院倫理委員會的審查。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合疾病及有關(guān)健康問題的國際分類第10版（ICD-10）情感障礙中“躁狂發(fā)作”或“雙相障礙，目前為躁狂發(fā)作”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；住院至少4周；年齡16～55歲；體格檢查及實驗室檢查結(jié)果無明顯異常；且入組2周前未曾使用抗精神病藥物；治療前Bech-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）［1］總分≥16分。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病者；實驗室檢查結(jié)果嚴(yán)重異常且有臨床意義者；既往有物質(zhì)濫用或依賴史者；對碳酸鋰、奧氮平、利培酮或氯氮平過敏者；妊娠或哺乳期婦女。入組前監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

依照其住院順序的位次按隨機數(shù)字法（按照住院順序標(biāo)為1、2、3……，再按隨機數(shù)字表對照其標(biāo)號分為3組）分別入奧氮平組（碳酸鋰合并奧氮平）、利培酮組（碳酸鋰合并利培酮）或氯氮平組（碳酸鋰合并氯氮平）。

隨訪期內(nèi)臨床醫(yī)師根據(jù)臨床療效、有意義的異常檢查結(jié)果及患者或家屬的要求決定治療方案的更改，并依照下列原因劃分原因，包括：病情波動、療效欠佳；嚴(yán)重不良反應(yīng)（詳細(xì)記錄哪一種）；治療花費難以承受；其他原因（具體說明）。

治療中止標(biāo)準(zhǔn)：藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重且無法耐受；經(jīng)過至少2周治療仍缺乏治療反應(yīng)或病情惡化；研究期內(nèi)出現(xiàn)抑郁發(fā)作、自殺企圖或其他嚴(yán)重疾病需中止治療者；監(jiān)護(hù)人要求中止治療者。

共入組84例患者，每組各28例。隨訪4周，共收集完整資料78例，脫落6例：奧氮平組1例因藥物花費超過承受能力；利培酮組2例均因療效不佳；氯氮平組2例因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、肝功能異常各1例）脫落，1例因出現(xiàn)抑郁發(fā)作。上述78例出院后隨訪8周后共收集完整資料62例，其中更改治療方案12例：奧氮平組中1例治療花費難以承受，2例嚴(yán)重不良反應(yīng)（體質(zhì)量增加）；利培酮組2例病情波動、療效欠佳，3例嚴(yán)重不良反應(yīng)（2例月經(jīng)周期紊亂、1例靜坐不能）；氯氮平組3例嚴(yán)重不良反應(yīng)（2例過度鎮(zhèn)靜、1例心電圖嚴(yán)重異常），1例其他原因（家屬要求）。另外，有4例失訪。

上述脫落、更改治療方案及失訪者均不計入統(tǒng)計分析之中。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 采用開放性的研究方法。所有患者均口服碳酸鋰（商品名：碳酸鋰片，湘中制藥生產(chǎn)）500～2 000 mg/d；奧氮平組同時口服奧氮平（商品名：悉敏，常州華生生產(chǎn)）5～20 mg/d；利培酮組同時口服利培酮（商品名：維思通，西安楊森生產(chǎn)）2～10 mg/d；氯氮平組同時口服氯氮平（商品名：氯氮平片，徐州恩華生產(chǎn)）50～400 mg/d治療。治療期間根據(jù)患者耐受情況逐步加量，劑量可隨時調(diào)整，3天內(nèi)必須達(dá)到上述最小劑量。不使用其他抗精神病藥物，患者睡眠障礙無改善時可以合并艾司唑侖或勞拉西泮1～4 mg/d。如發(fā)生急性錐體外系不良反應(yīng)可加用苯海索2～6 mg/d。

住院期第28天時，奧氮平、利培酮、氯氮平三組碳酸鋰劑量分別為（1.40±0.57）g、（1.52±0.73）g、（1.26±0.65）g，F(xiàn)=1.98，P=0.27；奧氮平、利培酮、氯氮平劑量分別為（13.5±5.2）mg、（5.3±1.6）mg、（231.6±79.8）mg。院外隨訪第56天時，碳酸鋰劑量分別為（1.25±0.80）g、（1.31±0.93）g、（1. 04±0.76）g，F(xiàn)=2.57，P=0.19；奧氮平、利培酮、氯氮平劑量依次為（11.6±3.0）mg、（4.0±1.5）mg、（181.2±54.4）mg。

1.2.2 急性期療效的評價 應(yīng)用BRMS、臨床總體印象量表（CGI）［2］第2項療效總評（GI，0～7分的8級記分法）。急性期住院治療持續(xù)至少4周，以CGI的GI達(dá)到“進(jìn)步”時的所需天數(shù)評價起效速度。用BRMS在治療后第14天、第28天的得分衡量急性期臨床療效。

由經(jīng)過量表及實驗方案培訓(xùn)的主治及以上職稱的醫(yī)師評估。5位評估醫(yī)師間BRMS評分一致性為r=0.89，CGI一致性檢驗Kw=0.83。

1.2.3 訪期依從性的評價 在Morisky問卷［3］基礎(chǔ)上編制依從性量表，在原有4個條目，包括“您（他）曾經(jīng)忘記服用藥物嗎？您（他）認(rèn)為服藥對您有幫助嗎？當(dāng)您（他）感覺服藥后病好多了，是否會停用藥物？當(dāng)您（他）感覺就算是服藥，病也不見好時，是否會停藥呢？”上增加3個閉合式問題，包括：“有時您（他）是否對服藥不太在意？您（他）是否認(rèn)為服藥對您（他）有損害嗎？您（他）是否認(rèn)為自己能按照醫(yī)生所說的方法服藥嗎？”其中前2個是對原有問題的類似提問或反向提問，后1個是對具體服藥方法的遵守情況進(jìn)行調(diào)查。依從性量表有兩部分構(gòu)成，分別由患者、家屬評定，其主要評價指標(biāo)是兩表得分之和。量表總分0～14分，得分越高代表其依從性越好。

在患者出院后第28天、第56天調(diào)查依從性，同時進(jìn)行體格檢查及血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)及心電圖的檢查。各組內(nèi)隨機抽取3名患者，對患者及家屬在前次調(diào)查后1～2周重測。

1.2.4 統(tǒng)計方法 使用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，包括：一般性描述、y檢驗、方差分析、中位數(shù)檢驗、Mann-Whitney U檢驗、Kruskal-Wallis H檢驗、Kolmogorov-Smirnov檢驗及相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 急性期療效的比較

78例中，奧氮平組、利培酮組、氯氮平組起效時間（QR）分別為6 d、9 d、4 d，平均起效時間（M）分別為3 d、7 d、3 d。應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗發(fā)現(xiàn)，奧氮平組見效時間明顯早于利培酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.75，P＜0.01）；而奧氮平組與氯氮平組比較發(fā)現(xiàn)其見效時間之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.98，P=0.60）。

3組BRMS的減分值（減分值=基線分-第N天分值）及經(jīng)中位數(shù)檢驗的結(jié)果見表1。經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗發(fā)現(xiàn)其減分值不符合正態(tài)分布，故對它們進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗，結(jié)果第14天、第28天時，奧氮平組BRMS減分值明顯高于利培酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04），而與氯氮平組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49）。

表1 78例女性躁狂發(fā)作患者治療前BRMS分及減分值中位數(shù)（四分位數(shù)間距）

2.2 隨訪期依從性的比較

依從性分值的方差不齊，故使用Kruskal-Wallis H檢驗。院外治療第28天、第56天時，奧氮平組依從性量表得分均高于利培酮、氯氮平組的，比較發(fā)現(xiàn)3組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=9.65、8.72，P= 0.01、0.02）。應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗分別進(jìn)行奧氮平、利培酮組和奧氮平、氯氮平組的比較，發(fā)現(xiàn)第28天時奧氮平組得分高于利培酮組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.81，P=0.03）；第56天時奧氮平組得分稍高于利培酮組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z= 0.78，P=0.33）。第28天、第56天時奧氮平組得分均高于氯氮平組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.19、2.88，P均＜0.01）。

對依從性量表的重測相關(guān)系數(shù)r=0.63，P= 0.03。

表2 78例組女性躁狂發(fā)作患者依從性量表得分中位數(shù)（四分位數(shù)間距）

2.3 不良反應(yīng)

住院治療4周內(nèi)前三位常見不良反應(yīng)及發(fā)生率如下。奧氮平組：過度鎮(zhèn)靜（29%）、頭暈（24%）、體質(zhì)量增加（17%）；利培酮組：失眠（35%）、靜坐不能（25%）、惡心（20%）；氯氮平組：過度鎮(zhèn)靜（52%）、便秘（43%）、心動過速（26%）。

住院4周時化驗檢查發(fā)現(xiàn)，奧氮平組肝功異常者2例、血脂和心電圖異常者各1例；利培酮組肝功及心電圖異常者各2例；氯氮平組肝功異常者1例、心電圖和血脂異常者各3例。隨訪4周時，奧氮平組肝功、心電圖異常者各2例、血脂異常者3例；利培酮組肝功異常者3例及心電圖異常者2例；氯氮平組肝功異常者3例、血脂異常者4例、心電圖異常者5例。隨訪8周時，奧氮平組肝功異常者1例、血脂及心電圖異常者各3例；利培酮組肝功異常者3例、血脂異常1例、心電圖異常者1例；氯氮平組肝功異常者4例、血脂異常者各4例、心電圖異常6例。上述異常無特殊臨床意義，隨訪觀察。

住院及隨訪血鋰濃度均在治療濃度范圍內(nèi)。

3 討論

本研究中三種非典型抗精神病藥合并碳酸鋰治療急性躁狂患者臨床療效均良好，其他研究也有相似結(jié)論［4，5］。本研究進(jìn)一步比較后發(fā)現(xiàn)：奧氮平與氯氮平均有起效迅速、控制興奮激越效佳及有助于睡眠改善的特點。奧氮平阻斷H1受體產(chǎn)生較強鎮(zhèn)靜作用，因而較好地控制急性期躁狂患者的興奮吵鬧癥狀并有助于改善睡眠；與利培酮比，較少升高催乳素水平，從而較少影響女性患者月經(jīng)周期。奧氮平導(dǎo)致食欲、體質(zhì)量增加對女性患者產(chǎn)生負(fù)面影響，但對食欲差、過度消瘦的女性患者則可將上述影響轉(zhuǎn)為正面效應(yīng)。奧氮平價格較昂貴，這也是需要充分關(guān)注的。

患者的行為與醫(yī)囑相符合的程度稱之為患者的依從性［6］。本研究發(fā)現(xiàn)奧氮平組依從性較其他兩組高，其可能的原因很多。單從藥物療效及不良反應(yīng)方面分析，奧氮平具有同氯氮平一樣的起效迅速、控制興奮吵鬧癥狀良好及有助于睡眠改善的特點，又兼有與利培酮相似的耐受性佳之特點，另外對女性患者較少影響月經(jīng)周期，從而有較好的依從性。國內(nèi)外相似的研究［7-9］均發(fā)現(xiàn)奧氮平在控制急性期癥狀、減少不良反應(yīng)及提高治療依從性上有一定優(yōu)勢，甚至可以作為情感穩(wěn)定劑而單獨使用［10，11］。

在臨床樣本選取上的困難，經(jīng)濟條件、藥物不良反應(yīng)等方面因素的制約，以及非大樣本、雙盲、配對的方法；在藥物劑量、不良反應(yīng)方面并未進(jìn)行詳盡數(shù)量化的橫向比較，隨訪期內(nèi)缺乏療效的評估，均是本研究的不足之處。這有待今后的研究而完善。

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（本文編輯：張紅霞）

中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會-施維雅優(yōu)秀論文獎和資助科研項目通知

項目背景 為協(xié)助推動中國精神病學(xué)事業(yè)的發(fā)展，自2010年起，施維雅（天津）制藥有限公司將在5年內(nèi)持續(xù)開展中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會-施維雅研究交流項目，支持精神疾病相關(guān)的科研、臨床和教育活動。項目主要通過以下合作形式體現(xiàn)：

①獎勵優(yōu)秀學(xué)術(shù)論文 鼓勵中國精神病學(xué)尖端科研成果發(fā)表，協(xié)助擴大中國精神病學(xué)研究的國際影響力。②提供科研基金 支持中青年精神病學(xué)醫(yī)師開展情感障礙領(lǐng)域的學(xué)術(shù)研究，提高醫(yī)師對情感障礙的關(guān)注。③協(xié)助中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會建立和ECNP之間的學(xué)術(shù)交流 為中國精神科醫(yī)師帶來最新的國際進(jìn)展，建立溝通平臺。

其中，“ECNP中國行”學(xué)術(shù)交流活動由施維雅公司具體組織實施；“優(yōu)秀論文獎”和“青年科研基金”項目由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會常委會討論后，確認(rèn)如下評審辦法。

施維雅優(yōu)秀論文獎

該項目旨在獎勵中國精神科臨床科研相關(guān)的高水平學(xué)術(shù)論文。每年共6名獲獎?wù)撸郧耙荒?月1日到12月31日發(fā)表的科研論著作為參評論文，由第一作者申報。獎金（以人民幣計）設(shè)置為一等獎：1名，獎金3萬元；二等獎：2名，獎金2萬元；三等獎：3名，獎金1萬元。

申請人條件

①中華人民共和國公民，并在國內(nèi)從事精神病學(xué)臨床及科研工作；②同一作者每年只給予一項獎勵，以最高分論文為評價標(biāo)準(zhǔn)。

文章要求

①參評論文可為國內(nèi)外精神病學(xué)臨床相關(guān)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的論文；②論文主題須與臨床精神病學(xué)相關(guān)的課題；③參評文章限論著，藥品注冊試驗結(jié)果不參加評選。

申請和評審流程

①論文評審委員會由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會常委會成員組成。②每年3月啟動當(dāng)年評選活動，并于國內(nèi)相關(guān)報刊、雜志和中華精神衛(wèi)生網(wǎng)公布項目啟動消息。③申請截止日期為每年5月31日，由文章作者個人申報。申請日期以外提交的論文不參加評選。④申請者需至中華精神衛(wèi)生網(wǎng)下載電子版申請表格，填寫后將申請表格附論文全文以及全年發(fā)表的其他文章題錄，發(fā)至電子郵箱：servier_fund@ 163.com，注明“優(yōu)秀論文申請”，申請者以收到主辦方回復(fù)郵件為確認(rèn)申報成功。⑤優(yōu)秀論文申請書由論文評審委員會受理，評審委員秘書進(jìn)行初篩，確認(rèn)30篇入圍論文。⑥入圍論文由評審委員會經(jīng)過無記名評分方式選出6篇獲獎文章。⑦為鼓勵全國精神科醫(yī)師廣泛參與，同一課題組每年只限一篇文章獲獎，以最高分文章為準(zhǔn)，其他名次依次順延。

評審的有效性

論文兩輪評審均需由三分之二的常委會成員參與評選，以現(xiàn)場評審結(jié)果為準(zhǔn)。

獎項公布

凡入圍的申請者均可獲得由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會頒發(fā)的優(yōu)秀論文證書。一等獎至三等獎獲得者將在每年全國精神科年會上接受由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會及施維雅公司共同頒發(fā)的證書和獎金。評選結(jié)果在學(xué)會年會及相關(guān)學(xué)術(shù)期刊和中華精神衛(wèi)生網(wǎng)公布。

施維雅青年科研基金

施維雅青年科研基金旨在鼓勵中青年醫(yī)師積極展開與情感障礙相關(guān)的臨床科研工作。該基金每年頒發(fā)一次，由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會組織，基金評審委員會對提交的基金申請書進(jìn)行評選，獎金（以人民幣計）設(shè)置為一等資助：1項，金額10萬元；二等資助：3項，每項金額5萬元。

申請人要求

①申請者須為中華人民共和國公民，具備精神科醫(yī)師資格并從事精神疾病相關(guān)的臨床工作；②年齡在45歲以下（含45歲）；③項目申請人所在單位須具有與項目執(zhí)行相匹配的研究條件；④同一研究者每年只能申請一項基金。

項目要求

①研究課題須與情感障礙相關(guān)，課題新穎、試驗設(shè)計合理、具有一定的臨床指導(dǎo)意義；②該課題可以與研究者本人參與的國家或地區(qū)級項目重疊，但本基金鼓勵并優(yōu)先考慮資助獨立創(chuàng)新項目；③臨床研究項目周期為一年，研究者需在次年項目評審時向評審委員進(jìn)行主要研究成果的匯報；④獲得基金但未能按時提交總結(jié)或不能達(dá)到審評標(biāo)準(zhǔn)的項目負(fù)責(zé)人將不再給予此項基金的資助；⑤鼓勵并優(yōu)先考慮多中心，多地區(qū)合作；⑥不資助其他企業(yè)資助的課題；⑦同一課題組每年只能申報一個項目。

申請和評審流程

①評審委員會成員、評選消息發(fā)布時間和方式、基金申請表下載途徑、提交的電子郵箱和截止日期與優(yōu)秀論文獎相同。②基金申請書由評審委員會受理，由評審委員會秘書負(fù)責(zé)對基金申請書進(jìn)行初篩，篩選出20份較好申請書。③首輪評審為函審，將20份申請書送評審委員會每位成員，對項目設(shè)計的科學(xué)性、創(chuàng)新性、合理性及臨床指導(dǎo)意義等方面進(jìn)行評分。結(jié)果由評審委員會秘書整理后選擇總分前8位的項目進(jìn)入第二輪評審。④第二輪評審由全體評審委員對函審評出的前8項申請書進(jìn)行無記名評分，選出1名一等資助和3名二等資助項目。

評審的有效性

論文兩輪評審均須由三分之二評審委員參與評選，以現(xiàn)場評審結(jié)果為準(zhǔn)。

評審結(jié)果公布和公示

①獲得基金資助的研究者將在每年全國精神科年會接受由中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會和施維雅公司共同授予的研究基金。獲獎名單還將在相關(guān)雜志報刊和中華精神衛(wèi)生網(wǎng)公布。②獲得基金資助項目須在中華精神衛(wèi)生網(wǎng)及相關(guān)報刊雜志對項目申請書進(jìn)行公示，接受同行監(jiān)督。

中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會

施維雅（天津）制藥有限公司

2010年1月

Objective：To explore efficacy and medication adherence of three kinds of atypical antipsychotics combined with lithium in the treatment of acute mania in women.Methods：Eighty-four female patients with acute mania were randomly divided into three groups and

olanzapine，risperidone or clozapine combined with lithium.Acute phase efficacy during hospitalization period was evaluated for at least 4 weeks，using Bech-Rafaelsen manic scale and clinic global impression.Medication adherence during followup period was examined for 8 weeks，using self-made scales based Moriskyˊs questionnaire，as rated by patients and their family members.Results：Median time to onset of action during hospitalization period for olanzapine group was 3 days，significantly shorter than that of risperidone（7 days）（Z=4.75，P＜0.01）. There was no significant difference between clozapine（3 days）and olanzapine in term of time to onset of action.At week 2 and week 4，reduction in BRMS scores was comparable between olanzapine and clozapine groups（Z=0.54、0.67，P=0.40、0.49），and was significantly larger in olanzapine group than in risperidone group（Z=3.04、1.98，P＜0.01、P=0.04）.Score of adherence during follow-up period was higher in olanzapine group than in risperidone and clozapine groups.Conclusion：Planzapine combined with lithium has more rapid onset of action in female patients with acute mania and has good adherence during follow-up period.Common adverse events include over-sedation，dizziness and weight gain.

Mania Planzapine Treatment outcome Compliance

2008-10-27）

Efficacy and medication adherence of olanzapine，risperidone or clozapine combined with lithium in the treatment of acute mania in women Chen Xu，Wang Renfeng，Wei Junmei，Qi Sufang，Chen Xiuzhe，Cao Bingyu.Shandong Menyal Healyh Cenyer，Jinan 250014

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