【中圖分類號】 R544.1 【文獻標識碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0376

Research Progress on Blood Pressure Management of Vascular Endothelial Growth Factor SignalingPathwayInhibitor-relatedHypertension

SUIHongping’，LI Tingting’，JIANGTongtong'，XIAYunlong2，SHI Tieyingl 1.DepartmentofNursing，theFirstAfliated Hospitalof Dalian Medical University，Dalian116Oll，China 2.DepartmentofCardiology，theFirstAfliated HospitalofDalian Medical University，Dalianl16ol1，China *Corresponding author：SHI Tieying，Chiefnurse/Doctoral supervisor； E -mail：sty11177@163.com

【Abstract】Vascularendothelial growth factor signaling pathway（VSP）inhibitors have gradually increased and beenwidelyusedrecently，withahigh incidenceofinducing hypertensionadverse events.VSPinhibitorinduced hypertension isdiffculttodiagnoseinatimelyandthemanagementofuncontrolledblood pressureisneglected，activebloodpressure managementstrategiesareessential.ThispapersummarizedthestatusofVSPinhbitorstreatmentanditsrelatedhypertension，as wellsthebloodpressremanagementstrategiesforVSPinibitor-relatedhypertension.Teimwastoincreasetheawaresof VSPinhibitor-relatedhypertensionamonghealthcareprofessonalsandprovidebloodpressuremanagementstrategiesforpatients using VSP inhibitors to improve blood pressure control and cardiovascular health.

【Keywords】 Cancer；Vascular endothelial growth factor；Cancer therapy-related hypertension；Blood pressure management;Review

隨著腫瘤治療方案的不斷發(fā)展，癌癥患者的總生存期和無進展生存期顯著延長，但抗腫瘤治療誘發(fā)的心血管不良事件的發(fā)生率高于惡性腫瘤的復(fù)發(fā)率[1]。血管內(nèi)皮生長因子信號通路（vascularendothelial growth factorsignalingpathway，VSP）抑制劑是一類靶向藥物，已被廣泛用于抑制腫瘤血管生成，但其可致高達 80% 的患者出現(xiàn)新發(fā)或惡化的高血壓[2]，進一步增加了癌癥患者發(fā)生左心室收縮功能不全、心力衰竭和心肌缺血的風險［3-4]。然而，應(yīng)用VSP抑制劑患者以居家康復(fù)為主，醫(yī)護人員缺少對其血壓數(shù)據(jù)的隨訪，導(dǎo)致新發(fā)高血壓難以及時診斷及未受控制的高血壓疏于管理[5]。因此，實現(xiàn)VSP抑制劑相關(guān)高血壓的早期診斷并進行積極的血壓管理是當下具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。本文總結(jié)了VSP抑制劑治療現(xiàn)狀、VSP抑制劑相關(guān)高血壓現(xiàn)狀及VSP抑制劑相關(guān)高血壓的血壓管理策略，旨在提高醫(yī)護人員對VSP抑制劑相關(guān)高血壓的重視，促進醫(yī)護人員為應(yīng)用VSP抑制劑患者提供血壓管理策略。

1 VSP抑制劑治療現(xiàn)狀

惡性腫瘤的生長需要足夠的血液供應(yīng)，隨著實體瘤的生長，其核心缺血缺氧，進而觸發(fā)了促血管生成因子的釋放，腫瘤細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合激活下游細胞內(nèi)信號通路，誘導(dǎo)新生血管的生成[6］。VSP抑制劑則通過抑制VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成，剝奪腫瘤細胞的氧氣和營養(yǎng)供應(yīng)來發(fā)揮其抗腫瘤作用。但同時，VSP抑制劑可引起一氧化氮生成減少、內(nèi)皮素1分泌增加、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮舒張功能障礙、微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)稀疏、鹽敏感性增加、腎損傷及腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活等反應(yīng)，這可能是導(dǎo)致患者血壓升高的內(nèi)在機制[7-8] 。

現(xiàn)廣泛應(yīng)用于我國臨床的VSP抑制劑主要有兩大類，第一類藥物是直接抑制VEGF與特定受體結(jié)合的單克隆抗體如貝伐珠單抗，其選擇性地與VEGF結(jié)合，進而抑制VEGF與VEGF受體（VEGFR）的相互作用」，通常需每2周或3周靜脈注射 ? ；第二類藥物是小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向作用于VEGFR，阻斷腫瘤細胞生長中VEGFR介導(dǎo)的加速促血管生成途徑，降低血管通透性以防轉(zhuǎn)移，我國常用的藥物有呋喹替尼、安羅替尼及侖伐替尼等［］需按醫(yī)囑連續(xù)服藥。目前，VSP抑制劑已被批準用于多種實體瘤包括結(jié)直腸癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌和卵巢癌等，與化療或免疫治療聯(lián)合使用時，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤性能[12] 。

2 VSP抑制劑相關(guān)高血壓的研究現(xiàn)狀

2.1VSP抑制劑相關(guān)高血壓分級標準

通常使用美國國家癌癥研究所針對不良事件的通用術(shù)語標準（Common TerminologyCriteria forAdverseEvents，CTCAE）5.0版對抗腫瘤治療相關(guān)高血壓進行分級，該標準共將高血壓不良事件劃分為1～5級，即1級［收縮壓為 120～139mmHg （ 1mmHg=0.133kPa 或舒張壓 80～89mmHg ]，2級［若既往在正常范圍內(nèi)，治療后收縮壓達到 140～159mmHg 或舒張壓達到90～99mmHg ；復(fù)發(fā)性或持續(xù)性（ ?24h ）的血壓達到 gt;140/90 mmHg 或舒張壓癥狀性升高 ? 」，3級（收縮壓 gt;160mmHg 或舒張壓 gt;100mmHg ），4級（惡性高血壓、一過性或持久性神經(jīng)功能缺損及高血壓危象），5級（死亡）［13]。其中，1級通常不需服用降壓藥，但建議對生活方式進行調(diào)整，包括運動、戒煙、減少飲酒和低鹽飲食，2級可服用1種降壓藥，3～4級被認為是高級別高血壓，需要使用1種或多種降壓藥或緊急救治。

2.2VSP抑制劑相關(guān)高血壓的發(fā)生特點

VSP抑制劑相關(guān)高血壓的發(fā)生時間因人而異，但在治療第1個周期內(nèi)普遍顯現(xiàn)[14］。貝伐珠單抗相關(guān)高血壓的發(fā)作時間為給藥后4～6周，約 41% 的患者可發(fā)生3級及以上高血壓[15-16]，而抗 VEGF活性的酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKIs）類藥物常在口服第1周內(nèi)血壓升高，甚至從第1天開始[17]。另外，VSP抑制劑相關(guān)高血壓可能存在劑量依賴性，如與接受低劑量（ lt;10mg/kg ）貝伐珠單抗治療的患者相比，接受高劑量（ （?10 mg/kg ）貝伐珠單抗治療的患者的全級別高血壓風險增加了7.5倍[18]，且較高累積劑量更可能導(dǎo)致血壓升高[19]，此外，其依賴性還體現(xiàn)在若VSP抑制劑停藥，血壓則快速降低［20]。因此，從其特點可以看出，VSP抑制劑治療期間及治療后需密切監(jiān)測患者血壓情況。

2.3VSP抑制劑相關(guān)高血壓的危險因素

年齡 ?70 歲、糖尿病或空腹血糖水平高、心血管疾病既往史或家族史、血脂異常、腎臟疾病或估算腎小球濾過率 lt;60mL?min^-1?（1.73m²）^-1. 、亞臨床器官損傷、吸煙及遺產(chǎn)學(xué)如KCNAB1基因中的內(nèi)含子rs6770663的復(fù)制和G等位基因與VSP抑制劑相關(guān)高血壓風險增加有關(guān)，而基線血壓 ?140/90mmHg 與較低的血壓升高風險有關(guān)[5，14，21-22]，這可能與服用降壓藥有關(guān)[22]?！稓W洲心臟病學(xué)會腫瘤心臟病學(xué)指南2022版》［23]推薦在應(yīng)用具有潛在心血管毒性的抗腫瘤藥物治療前，所有癌癥患者需進行心血管風險評估（I類推薦，B級證據(jù)），以指導(dǎo)個性化預(yù)防策略的制訂，表明治療前必須考慮患者的心血管風險情況。因此，腫瘤科醫(yī)護人員需重視VSP抑制劑治療前的心血管風險評估，以全面識別已存在的危險因素、劃分風險等級，采用分層分級管理模式協(xié)助患者控制危險因素、優(yōu)化心血管健康。

3VSP抑制劑相關(guān)高血壓的血壓管理策略

3.1高血壓的治療閾值及暫緩抗腫瘤治療的閾值

2022年國際腫瘤心臟學(xué)會發(fā)布的共識提出，在癌癥治療的全程中，患有心血管疾病、蛋白尿性腎病或糖尿病的患者降壓治療閾值為 130/80mmHg ，其他患者的降壓治療閾值為 140/90mmHg ，且以動態(tài)血壓監(jiān)測或家庭血壓監(jiān)測的血壓值為準［24]，《歐洲心臟病學(xué)會腫瘤心臟病學(xué)指南2022版》［23]提出癌癥幸存者的家庭血壓值 ?135mmHg 時應(yīng)啟動降壓治療（I類推薦），CTCAE5.0版則規(guī)定2級及以上高血壓不良事件需進行降壓治療，由此可知，VSP抑制劑相關(guān)高血壓的治療閾值尚未達成統(tǒng)一，未來仍需進一步明確此類高血壓的降壓治療閾值，同時，醫(yī)護人員需重視獲取患者的家庭血壓數(shù)據(jù)，對于具有高心血管風險的患者應(yīng)盡快進行降壓治療。另外，收縮壓升高 ? 和/或平均動脈壓升高 gt;15mmHg 視為血壓變異性較大和/或反應(yīng)過大，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性高血壓介導(dǎo)的器官損傷如高血壓性腦病、可逆性后部腦病綜合征、視乳頭水腫、卒中、心肌梗死、急性失代償性心力衰竭、主動脈夾層和急性腎損傷［24]，此時需適當控制患者的血壓水平并嚴密觀察病情變化?！稓W洲心臟病學(xué)會腫瘤心臟病學(xué)指南2022版》推薦暫緩抗腫瘤治療的閾值為收縮壓 ?180mmHg 或舒張壓 ?110mmHg ，這與美國心臟協(xié)會及美國心臟病學(xué)會等發(fā)布的指南中高血壓危象定義（收縮壓 ? 180mmHg 或舒張壓 ≥120mmHg ）相似，若達到暫緩抗腫瘤治療的閾值，醫(yī)護人員應(yīng)評估腫瘤治療和心血管毒性的競爭風險，積極控制收縮壓降至 160mmHg 及舒張壓降至100 mmHg以下（I類推薦，C級證據(jù)）[23，25] O因此，建議醫(yī)護人員應(yīng)用該標準平衡抗腫瘤治療與心血管健康間的關(guān)系，在有效地控制長期、有癥狀的高血壓的同時，提供最佳的抗腫瘤治療。

3.2 血壓監(jiān)測策略

癌癥相關(guān)疼痛、焦慮和白大衣高血壓可導(dǎo)致臨床環(huán)境下測得的血壓是不準確的，另外，VSP抑制劑相關(guān)高血壓具有延遲性，出現(xiàn)隱蔽性高血壓也相當普遍，故明確高血壓的診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。目前，共識建議進行診室外血壓測量（動態(tài)血壓監(jiān)測或家庭血壓監(jiān)測）以確認高血壓的診斷[24]。然而，相對于資源受限的 24h 的動態(tài)血壓監(jiān)測，家庭血壓監(jiān)測因其長期可重復(fù)性、易操作、低成本的優(yōu)勢更易被癌癥患者接受「26]。同時，CENTANNI等[27]研究顯示，相對于診室血壓測量和24h 動態(tài)血壓監(jiān)測，基于家庭的連續(xù)血壓測量可為應(yīng)用VSP抑制劑患者提供最準確的血壓值。因此建議患者在VSP抑制劑治療期間及治療后實施家庭血壓監(jiān)測。另外，此類患者的血壓計持有情況尚不明確，未來需探索家庭血壓監(jiān)測在其中推廣的可行性。

目前，心血管毒性專家小組認為在整個VSP抑制劑治療過程中應(yīng)積極監(jiān)測血壓，第1個治療周期是每周監(jiān)測1次，隨后每2～3周監(jiān)測1次[14]。然而，我國《高血壓基層診療指南（2019年）》［28]中的血壓監(jiān)測頻率則依據(jù)是否實現(xiàn)血壓控制或初診進行劃分，對于初診高血壓或血壓控制不佳者，建議血壓連續(xù)測量天數(shù)為7d，對于血壓控制良好者，建議每周至少測量 1～2d， 。我國學(xué)者張衛(wèi)芳等［29]對中國人群VEGF抑制劑相關(guān)高血壓的監(jiān)測頻率進行系統(tǒng)總結(jié)，但尚未進一步按照是否實現(xiàn)血壓控制或是否達到高血壓診斷閾值進行血壓監(jiān)測頻率劃分。同時，COHEN等[30]認為抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的血壓監(jiān)測最佳時機和頻率的證據(jù)仍不足。因此，本研究認為未來仍需進一步明確VSP抑制劑相關(guān)高血壓的血壓監(jiān)測的最佳時機和頻率。

3.3腫瘤心臟病學(xué)轉(zhuǎn)診

《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤心臟病學(xué)臨床實踐指南-2023》［31]提出對于計劃使用VSP 抑制劑治療的患者應(yīng)在基線評估心血管毒性風險，并早期實施一級預(yù)防以優(yōu)化心血管健康，降低VSP抑制劑相關(guān)高血壓的發(fā)生風險。因此，對于存在高血壓史、糖尿病史、血脂異常、吸煙、酗酒、肥胖及久坐等危險因素的患者，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診至腫瘤心臟病學(xué)門診或心內(nèi)科，以評估心血管風險、優(yōu)化血壓控制策略、管理心血管疾病或風險因素及改善高血壓相關(guān)終末器官功能障礙等。

3.4 抗高血壓藥物治療

《歐洲心臟病學(xué)會腫瘤心臟病學(xué)指南 2022版》[23」推薦將血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）用于癌癥患者血壓管理的一線抗高血壓藥物（I類推薦，B級證據(jù)），將二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）作為血壓無法控制的癌癥患者的二線抗高血壓藥物（I類推薦，C級證據(jù)），對于收縮壓?160mmHg 、舒張壓 ?100mmHg 的癌癥患者，則推薦使用ACEI或ARB和二氫吡啶類CCB聯(lián)合治療（I類推薦，C級證據(jù)）。ACEI或ARB是預(yù)防癌癥治療相關(guān)心功能不全的積極策略（Ⅱ類推薦，C級證據(jù)），可顯著改善患者的生存預(yù)后，減輕VSP抑制劑誘導(dǎo)的蛋白尿[23，32]，故可作為首選降壓藥。另外，應(yīng)避免使用地爾硫卓和維拉帕米，因其與VSP抑制劑競爭性抑制細胞色素P450位點，導(dǎo)致血漿中VSP抑制劑濃度過高[33］。若聯(lián)合的其他化療藥物誘發(fā)腹瀉、嘔吐等毒副作用時，需謹慎使用利尿劑[33]。因此，降壓藥的選擇需充分考慮患者的整體身體狀況，以降低心功能不全、蛋白尿、血容量不足及心律失常等不良事件的發(fā)生風險。針對何時調(diào)整降壓藥，國家癌癥研究所建議當血壓達到140/90mmHg 或舒張壓較基線升高 20mmHg 及以上時，應(yīng)適當調(diào)整降壓藥治療方案[14］。因此，醫(yī)護人員需知曉患者于基線時和治療期間的血壓值，為是否需要調(diào)整降壓藥提供數(shù)據(jù)支撐。

4建議

4.1提高患者對VSP抑制劑相關(guān)高血壓的認知

患者于首次就診時，醫(yī)護人員應(yīng)重視對其進行VSP抑制劑致高血壓的風險及應(yīng)對策略的教育，促使患者產(chǎn)生監(jiān)測血壓的意識，并在患者每次就診接受VSP抑制劑治療前測量血壓，與患者探討血壓變化情況，強化患者對血壓的關(guān)注。腫瘤科醫(yī)護人員可提供高血壓風險教育手冊，建議該手冊由心內(nèi)科醫(yī)護人員編制，以期提高患者對高血壓風險的認知，促進患者對VSP抑制劑相關(guān)高血壓的預(yù)防和早期診斷的參與。

4.2為應(yīng)用VSP抑制劑患者提供實施家庭血壓監(jiān)測建議及教育材料或培訓(xùn)

醫(yī)護人員提供的實施建議是患者實施家庭血壓監(jiān)測的重要影響因素[34]。家庭血壓監(jiān)測已被證明在提高患者血壓測量次數(shù)和治療依從性、篩查隱蔽性高血壓、輔助醫(yī)療決策及實現(xiàn)血壓控制方面有較好的效果[35］。因此，腫瘤科醫(yī)護人員應(yīng)鼓勵并督促患者實施家庭血壓監(jiān)測，提高應(yīng)用VSP抑制劑患者家庭血壓監(jiān)測的實施率。另外，獲取準確的血壓數(shù)據(jù)對于高血壓的診斷和管理至關(guān)重要。然而，真實世界中家庭血壓監(jiān)測的實施規(guī)范性仍面臨巨大的挑戰(zhàn)[26]。根據(jù)高血壓基層診療指南，首先，需使用經(jīng)過校準和驗證電子血壓計，并選擇合適的袖帶尺寸，在測量之前，患者應(yīng)排空膀胱， 30min 內(nèi)避免運動、攝入咖啡因或吸煙，靜坐 3～5min ，用于測量血壓的手臂位置應(yīng)與心臟水平齊平，每日早晚各測量1次，每次測量至少獲得2～3個血壓讀數(shù)并取平均值，記錄血壓數(shù)值[28]。因此，建議腫瘤科醫(yī)護人員學(xué)習規(guī)范的家庭血壓監(jiān)測實施方案，并為該類患者提供家庭血壓監(jiān)測教育手冊或培訓(xùn)。

4.3及時轉(zhuǎn)診與長期隨訪

在首次VSP抑制劑治療前，腫瘤科醫(yī)護人員應(yīng)對患者進行心血管風險評估，對于具有中、高?；蚝芨呶ｏL險者，應(yīng)及時轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科或腫瘤心臟病學(xué)門診進行系統(tǒng)的心血管風險評估，制訂個性化的心血管疾病或危險因素的治療及管理策略；若治療期間出現(xiàn)VSP抑制劑相關(guān)高血壓，應(yīng)轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科或腫瘤心臟病學(xué)門診，開始或調(diào)整降壓藥治療方案、優(yōu)化心血管疾病或危險因素的治療及管理策略。停用VSP抑制劑后，血壓可能在數(shù)天內(nèi)下降，需要快速減少降壓藥的劑量，故患者需每日實施家庭血壓監(jiān)測以監(jiān)測血壓變化，醫(yī)護人員則應(yīng)定期隨訪以調(diào)整降壓藥治療方案并促進心血管健康管理策略的實施，避免癥狀性反跳性低血壓和缺血事件的發(fā)生。

5小結(jié)

VSP抑制劑的臨床應(yīng)用十分廣泛，隨之而來的挑戰(zhàn)是其誘發(fā)的高血壓引發(fā)的心血管負擔。為了改善癌癥患者的整體預(yù)后，了解和管理VSP抑制劑相關(guān)高血壓至關(guān)重要。VSP抑制劑相關(guān)高血壓的現(xiàn)狀基本清晰，但如何做好VSP抑制劑相關(guān)高血壓的血壓管理是目前多學(xué)科團隊正在努力的方向，本文建議多學(xué)科團隊從“風險教育、早期診斷、有效治療與管理和長期隨訪”方面做好VSP抑制劑相關(guān)高血壓的血壓管理。

作者貢獻：隋鴻平負責文章的構(gòu)思與設(shè)計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；李婷婷、姜桐桐負責論文修訂、文章的質(zhì)量控制及審校；夏云龍、史鐵英對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-05-24；修回日期：2024-10-24）（本文編輯：鄒琳）