【摘要】背景2型糖尿?。═2DM）和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）之間相互影響，兩者并存會(huì)進(jìn)一步增加心血管疾?。–VD）及肝纖維化等不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。因此有必要對(duì)T2DM患者，特別是伴有多種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的患者，進(jìn)行MAFLD篩查和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分層。目的探討不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者的臨床特征及CVD風(fēng)險(xiǎn)。方法回顧性納入2020年7月—2023年6月在南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者1425例為研究對(duì)象，患者均接受肝臟瞬時(shí)彈性掃描儀檢查。參考2023年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》建議，根據(jù)肝纖維化4指數(shù)（FIB4）與肝臟硬度值（LSM）將患者分為3組：肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組（1235例）、肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)組（110例）和肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組（80例）。比較各組之間臨床特征，利用Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（FRS）評(píng)估10年心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步將不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)CVD風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)一步分為4組：心肝低危組（214例）、心高肝低危組（1021例）、心肝高危組（178例）和心低肝高危組（12例），比較前3組T2DM患者的臨床特征。結(jié)果納入1425例T2DM患者中有 5.6% 屬于肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)患者。肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組患者年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、直膽紅素（DBIL）、糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）、脂肪衰減參數(shù)（UAP）、LSM、FIB4、肌肉質(zhì)量減少、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療高于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組，血小板計(jì)數(shù)（PLT）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（SMI）低于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、糖尿病視網(wǎng)膜病變高于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組和肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)組（ Plt;0.05 ）。分層分析結(jié)果顯示，年齡 gt;60 歲、 HbA_lcgt;9% 、肝酶異常以及合并肌肉質(zhì)量減少的T2DM患者肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)更高（ Plt;0.05 ）。不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者CVD風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，隨著肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的增加，CVD高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率逐漸增加（ "χ²_趨勢"=35.900， Plt;0.001 ）。心肝高危組患者的年齡、AST、DBIL、UAP、LSM、FIB4、FRS、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療高于心肝低危組和心高肝低危組，PLT低于心肝低危組和心高肝低危組（ Plt;0.05 ）。結(jié)論T2DM患者是發(fā)生肝纖維化及CVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其中高齡、血糖控制不佳、合并多種糖尿病并發(fā)癥、肝酶異常、肝臟脂質(zhì)沉積增加或肌肉質(zhì)量減少會(huì)增加CVD和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這部分患者的早期監(jiān)測與預(yù)防管理。

【關(guān)鍵詞】2型糖尿?。桓卫w維化；心血管疾??；代謝相關(guān)脂肪性肝??；心血管風(fēng)險(xiǎn) 【中圖分類號(hào)】 R 587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 ADOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.04

Clinical Characteristicsand Cardiovascular DiseaseRiskof Type2Diabetes Populationswith DifferentLiverFibrosisRisks

NIE Yuanyuan FANG Da XUHao YANGDonghui BI Yan GUTianweil

1.DepartmentofEndocrinology，NanjingDrumTowerHospitalClinicalColegeofNanjingUniversityofChneseMedicine/Nanjing

Drum Tower Hospital，Nanjing 210oo8，China

2.DepartmentofEndocrinology，NanjingDrumTowerHospital，theAfliatedHospitalofNnjingUniversityMedicalchol，

Nanjing210008，China

Correspondingauthor：GUTianwei，Asociate professor/Associate chiefphysician；E-mail：gutianwei@njglyy.com 【Abstract】Background Type 2 diabetes（T2DM）and metabolism-associated fatty liver disease（MAFLD）interactwitheachother，andthecoexistenceof thetwo furtherincreases theriskofadverseoutcomes suchascardiovascular disease（CVD）and liver fibrosis.Therefore there isaneed for MAFLDscreeningand liver fibrosis risk stratification in patients withT2DM，especially those with multiplecardio-metabolic risks.ObjectiveTo investigate theclinical metabolic characteristicsofT2DMpatientswithdiferentriskofliverfibrosisandCVDrisks.MethodsAtotalof1425T2DMpatients admited toourdepartment fromJuly2O2O toJune2O23 were included inthestudy.Allpatientsunderwent ivertransient elastography（FibroTouch）examination.According tothe2023AmericanDiabetes Association（ADA）Standardsof Medical Carein Diabetes，the population is classified basedon the FIB-4 index andliver stiffess measurement（LSM）into three groups：low-risk group （ n=1235 ），intermediate-risk group（ n=110 ），and high-risk group（ n=80 ）.The clinical characteristics among the groups were compared，and the Framingham Risk Score（FRS）was utilized to assessthe 0-year riskofCVD.Furthermore，thediffrenpopulationsatvaryingrisksofliverfibrosiswerestratifiedbasedonCVDriskintohree groups：Low-CVD Low hepatic risk Group （ n=214 ），High-CVD Low hepatic risk Group（ n=1 021 ），High-CVD High hepatic risk Group（ n=178 ），Low-CVD High hepatic risk Group（ n=12 ）.The clinical characteristics of T2DM patients were compared in the first 3 groups.ResultsThe results showed that inclusion 5.6% of the1，425 patients with T2DM were at high risk of liver fibrosis.Age，alanine aminotransferase（ALT），direct bilirubin（DBIL），glycosylated hemoglobin（ HbA_1c ）， fat attenuation parameter（UAP），LSM，F(xiàn)IB4，muscle massloss，diabetic peripheral neuropathy，lipid-lowering therapy werehigherinpatients inthehigh-risk groupthaninthelow-risk groupof hepaticfibrosis，andplatelets（PLT），low-density lipoproteincholesterol（LDL-C），total cholesterol（TC），and skeletal muscle mass index（SMI）were lower thanthose in thelow-risk groupforliverfibrosis，andaspartateaminotransferase（AST）anddiabeticretinopathywerehigher thanthosein thelow-risk group for liver fibrosisand the intermediate-risk group for liver fibrosis（ Plt;0.05 ）.Stratified analysis showed that T2DM patients with agegt;6O years，HbAlcgt;9%，abnormal liver enzymes，and combined muscle mass loss were at higher risk of liver fibrosis（ Plt;0.05 ）.Comparison of the incidence of CVD risk in patients with diferent risks of liver fibrosis showed a progressive increase in the incidence of high CVD risk as the risk of liver fibrosis increased（ =35.900， Plt;0.001 ）.Age， AST，DBIL，UAP，LSM，F(xiàn)IB4，F(xiàn)RS，diabetic peripheral neuropathy，andlipid-lowering therapy were higher and PLT was lowerin patientsintheHigh-CVDHighhepaticrisk GroupthaninthetheLow-CVDLowhepaticrisk Groupand theHigh-CVD Low hepatic risk Group （ Plt;0.05 ）.ConclusionPatients with T2DM are at high risk of developing liver fibrosis and CVD， in which advancedage，por glycemiccontrol，combinationof multiple diabeticcomplications，liver enzyeabnormalities， increasedhepatic lipiddeposition，ordecreased musclemassincrease theriskofCVDandhepatic fbrosis，andearlymonitoring and preventive management should be strengthened in this group of patients.

【Key Words】Diabetes melitus，type 2；Hepatic fibrosis；Cardiovascular diseases；Metabolic asociated fatty liver disease；Cardiovascularrisk

2型糖尿?。═2DM）和代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）密切相關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，有60%～70% 的T2DM患者合并MAFLD [1] 。與非T2DM患者相比，T2DM合并MAFLD患者發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)增加了2＼～3倍[2]。同時(shí)在T2DM患者中，MAFLD會(huì)進(jìn)一步增加其心血管疾?。–VD）的風(fēng)險(xiǎn)［3］，此外 MAFLD、CVD 和 T2DM的共存也會(huì)進(jìn)一步加速心腎不良事件以及死亡的發(fā)生[4]。2023年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）頒布的《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》［5］首次建議，對(duì)所有T2DM患者，特別是伴有多種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的患者，均應(yīng)利用肝纖維化4指數(shù)（Fibrosis4Score，F(xiàn)IB4）結(jié)合瞬時(shí)彈性成像技術(shù)進(jìn)行MAFLD篩查和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分層。因此有必要對(duì)不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的T2DM人群的臨床特征及CVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，以期為T2DM合并MAFLD的患者肝纖維化及CVD風(fēng)險(xiǎn)的早期篩查與精細(xì)化管理提供更多依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性納入2020年7月—2023年6月于住院且接受FibroTouch檢查的T2DM患者2587例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）T2DM診斷參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[6]；（2）年齡 ?18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有病毒性肝炎、酒精性肝病（含過量飲酒史的患者，酒精攝入量，男性 ?280 周；女性 周［］）、自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化等肝臟疾??；（2）合并妊娠；（3）合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；（4）合并甲狀腺功能異常；（5）合并各種惡性腫瘤。本研究已經(jīng)通過南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)文號(hào)：2022-444-02），已豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料：回顧性收集的患者臨床資料，包括年齡、性別、病程、是否初發(fā)糖尿病、吸煙史、飲酒史、高血壓、肌肉質(zhì)量減少、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、用藥史（如降壓藥和調(diào)脂藥）、BMI、舒張壓（DBP）、收縮壓（SBP）、空腹血糖（FBG）、空腹C肽、糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）血小板計(jì)數(shù)（PLT）總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）。

計(jì)算公式：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指 數(shù)（HOMA2-IR）（https：//www2.dtu.ox.ac.uk/ homacalculator）； FIB4= 年齡（歲） × AST（U/L）/[PLT （×10L）×ALT12（U/L）][8]。

1.2.2相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn)：（1）初發(fā)T2DM患者：既往無糖尿病病史、12個(gè)月內(nèi)診斷的糖尿病[9]；（2）吸煙史：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（1984年）吸煙調(diào)查方法的建議，吸煙 gt;1 支/d，且吸煙時(shí)間 ?1 年者為有吸煙史[1°]；（3）飲酒史：每周飲酒至少1次，連續(xù)或累計(jì)達(dá)到1年［]，為排除酒精性肝病患者，酒精攝入量定義為男性 lt;280 周；女性 lt;140g/ 周；（4）高血壓：既往病史診斷為高血壓，或雖然血壓 lt;140/90mmHg （ 1mmHg= 0.133kPa ），但仍在服用降壓藥物；（5）肌肉質(zhì)量減少：骨骼肌質(zhì)量指數(shù)（SMI）男性 lt;7kg/m² ，女性 lt;5.7 （204號(hào) kg/m^2[12] ；（6）糖尿病相關(guān)并發(fā)癥：參考《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［6］，根據(jù)眼底照相結(jié)果診斷患者有無糖尿病視網(wǎng)膜病變；根據(jù)踝反射、振動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺、針刺痛覺以及神經(jīng)電生理檢查結(jié)果診斷有無糖尿病周圍神經(jīng)病變；根據(jù)持續(xù)存在的尿白蛋白／肌酐比值（UACR）增高和/或估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）下降、同時(shí)排除其他慢性腎臟病（CKD）診斷有無糖尿病腎??；（7）用藥史：高血壓患者使用包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑、β受體阻滯劑在內(nèi)的1種或多種藥物進(jìn)行降壓治療；T2DM患者中使用膽固醇類、貝特類或其他降脂藥物進(jìn)行調(diào)脂治療。

1.2.3瞬時(shí)彈性成像技術(shù)檢測：應(yīng)用FibroTouch（中國海斯凱爾公司）對(duì)患者進(jìn)行肝臟脂肪變及纖維化程度的評(píng)估。該儀器將根據(jù)皮膚到肝包膜距離的實(shí)時(shí)評(píng)估，為每位患者推薦合適探頭，受試者置于仰臥位。右臂完全外展，確定肝臟區(qū)域后通過肋間隙掃描右肝葉進(jìn)行測量。每位受試者使用一個(gè)探頭在同一點(diǎn)進(jìn)行至少10次測量，取中位數(shù)為檢測結(jié)果，并要求四分位差小于中位數(shù)值的1/3，成功率 ?60% ，視為結(jié)果可靠［13］，每次檢測均由同一位培訓(xùn)合格的醫(yī)生操作。每位患者至少選取3個(gè)不同的測量位點(diǎn)檢測，將其平均值作為最終數(shù)值，同時(shí)獲得脂肪衰減參數(shù)（UAP）和肝臟硬度值（LSM）。UAP和LSM的結(jié)果分別以 dB/m 和 kPa 表示。 UAP?244 dB/m 判斷為脂肪肝。

1.2.4人體成分分析測定：使用韓國BiospaceInbody 770體成分分析儀進(jìn)行檢測。使用生物電阻抗法（biometricimpedanceanalysis，BIA）測量內(nèi)臟脂肪面積（VFA）與SMI。

1.3分組標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分組［5，14]：根據(jù)2023年ADA及2022年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）針對(duì)糖尿病人群肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)定義（結(jié)合中國肝纖維化診斷及治療共識(shí)將FibroTouch與FibroScan診斷肝纖維化截?cái)嘀颠M(jìn)行換算［13］）分為肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組（ FIB4lt;1.30 或FIB4=1.30～2.67 且 LSMlt;8kPa ）、肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)組（ FIB4=1.30～2.67 且 LSM=8～11kPa ）和肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組（ FIB4gt;2.67 或 FIB4=1.30～2.67 且 LSMgt;11kPa ）。1.3.2十年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)[15]：Framingham隊(duì)列風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算方法評(píng)分（FraminghamRiskScore，F(xiàn)RS）， FRSlt;10% 為低風(fēng)險(xiǎn)組，F(xiàn)RS =10%～20% 為中風(fēng)險(xiǎn)組， FRSgt;20% 及既往發(fā)生過CVD事件（包括心絞痛、心肌梗死、猝死、腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作）的患者為高風(fēng)險(xiǎn)組［16]。

1.3.3結(jié)合肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分組標(biāo)準(zhǔn)，將不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)人群根據(jù)CVD風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)一步分組（圖1）。（1）心肝低危組：肝纖維化為低風(fēng)險(xiǎn)且ASCVD為低風(fēng)險(xiǎn)；（2）心高肝低危組：肝纖維化為低風(fēng)險(xiǎn)且ASCVD為中高風(fēng)險(xiǎn)；（3）心低肝高危組：肝纖維化為中高風(fēng)險(xiǎn)且

ASCVD為低風(fēng)險(xiǎn)；（4）心肝高危組：肝纖維化為中高風(fēng)險(xiǎn)且ASCVD為中高風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS27.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)。正態(tài)性采Kolmogorow-Smironov檢驗(yàn)，方差齊性采用Levene檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料用 M （ Q₁ Q₃ ）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)，事后比較采用DunnBonferroni檢驗(yàn)。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者臨床特征比較

共納入1425例T2DM患者，其中男950例（ 66.7% ）、女475例（ 33.3% ），平均年齡為（ 50±11 ）歲。其中肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組1235例（ 86.7% ），肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)組110例（ 7.7% ），肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組有80例（ 5.6% ）。3組患者性別、年齡、DBP、ALT、AST、PLT、DBIL、LDL-C、TC、 HbA_1c 、UAP、LSM、FIB4、FRS、SMI、肌肉質(zhì)量減少、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；3組患者BMI、SBP、TBIL、HDL-C、TG、空腹C肽、FBG、HOMA2-IR、VFA、病程、初發(fā)糖尿病、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病腎病、降壓治療比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。其中肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組患者年齡、ALT、DBIL、 HbA_lc 、UAP、LSM、FIB4、肌肉質(zhì)量減少、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療高于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組，PLT、LDL-C、TC、SMI低于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組，AST、糖尿病視網(wǎng)膜病變高于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)組和肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

進(jìn)一步根據(jù)年齡、BMI、 HbA_lc 、肝酶是否異常（肝酶異常定義為ALT和/或 ASTgt;30U/L^[17] ）、是否合并肌肉質(zhì)量減少將研究對(duì)象分為不同的亞組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡 gt;60 歲、 HbA_1cgt;9% 、肝酶異常以及合并肌肉質(zhì)量減少的T2DM患者肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表2。

2.2不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者CVD風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率比較

T2DM患者中CVD低、中、高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率分別為22.4% 、 33.7% 、 43.9% 。在肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)患者中，CVD低、中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率分別為 24.8% （ 306/ 1235）、 33.8% （417/1235）、 41.4% （512/1235）；在肝纖維化中風(fēng)險(xiǎn)患者中，CVD低、中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率分別為 8.2% （9/110）、 33.6% （37/110）、 58.2% （64/110）；在肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)患者中，CVD低、中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率分別為 3.8% （3/80）、 32.5% （26/80）、

63.7% （51/80）。不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者CVD風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率比較結(jié)果顯示，隨著肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的增加，CVD高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率逐漸增加（"χ²_趨勢"=35.900， Plt;0.001 ），見圖2。

2.3不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)CVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分層的臨床特征比較

將不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)患者根據(jù)CVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分為4組，其中心高肝低危組1021例（ 71.6% ），占比最高;而心低肝高危組僅12例（ 0.8% ），占比最少，由于樣本量太小，該組不納入統(tǒng)計(jì)分析。其余3組患者的性別、年齡、DBP、SBP、AST、PLT、DBIL、LDL-C、TC、TG、 HbA_lc 、UAP、LSM、FIB4、FRS、SMI、高血壓、肌肉質(zhì)量減少、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；3組患者BMI、ALT、TBIL、HDL-C、空腹C肽、FBG、HOMA2-IR、VFA、病程、初發(fā)糖尿病、吸煙、飲酒、糖尿病視網(wǎng)膜病變、降壓治療比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。其中心肝高危組患者的年齡、AST、DBIL、UAP、LSM、FIB4、FRS、糖尿病周圍神經(jīng)病變、降脂治療高于心肝低危組和心高肝低危組，PLT低于心肝低危組和心高肝低危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；心高肝低危組患者男性、DBP、LDL-C、TC高于心肝低危組和心肝高危組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表3。

3討論

T2DM與MAFLD密切相關(guān)，二者共同的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗。T2DM是肝纖維化預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。現(xiàn)有的研究表明，至少有1/6的T2DM患者存在中到重度肝纖維化，這也是導(dǎo)致T2DM患者肝硬化和死亡的危險(xiǎn)因素[18]。2023年ADA《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》首次建議對(duì)所有T2DM患者使用FIB4指數(shù)聯(lián)合瞬時(shí)彈性成像技術(shù)進(jìn)行肝纖維化篩查，但基于指南推薦的肝纖維化序貫篩查和風(fēng)險(xiǎn)分層的研究較少，因此不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者臨床特征尚不清晰。既往基于FIB4聯(lián)合瞬時(shí)彈性成像技術(shù)篩查肝纖維化的研究顯示，T2DM患者臨床顯著纖維化（ ?F2 ）的患病率為7.5%～18.9% [19-21]。本研究對(duì)住院 T2DM患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)肝纖維化中、高風(fēng)險(xiǎn)的占比為 13.3% ，與上述研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，年齡 gt;60 歲、 HbA_1cgt;9% 、肝酶異常以及合并肌肉質(zhì)量減少的T2DM患者肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)更高。既往研究提示血糖控制情況與肝纖維化的進(jìn)展緊密相關(guān)［22-23]。本研究結(jié)果顯示，T2DM 患者中肝纖維化中、高風(fēng)險(xiǎn)組的 HbA_lc 水平顯著高于低風(fēng)險(xiǎn)組，同時(shí)分層分析結(jié)果顯示 HbA_1cgt;9% 患者肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)占比是 HbA_ic 達(dá)標(biāo)（ lt;7% ）患者肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)占比的2.5倍（ 8.3% 與 3.3% ），提示加強(qiáng)糖尿病患者的血糖控制是減少其肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)組的AST水平顯著高于中風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)組，但是即使在肝酶正常的患者中依然有 3.3% 的糖尿病患者存在肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)，提示即使肝酶正常的糖尿病患者仍然需要進(jìn)行肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)篩查，這也與ADA指南推薦相一致。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)相比于肝纖維化低風(fēng)險(xiǎn)患者，肝纖維化中、高風(fēng)險(xiǎn)患者的SMI值顯著降低，肝纖維化中高風(fēng)險(xiǎn)患者中，肌肉質(zhì)量減少的患者占比約為非肌肉質(zhì)量減少患者占比的1.7倍（ 21.2% 與 12.2% ）。目前大量研究顯示肌肉質(zhì)量減少是肝纖維化的重要危險(xiǎn)因素［24-25]。在 MAFLD患者中，合并肌少癥患者進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及顯著肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加2.5倍［26]。一項(xiàng)納入了20069例肌少癥患者的大型隊(duì)列研究顯示，患者M(jìn)AFLD患病率顯著增加，骨骼肌質(zhì)量的減少會(huì)促進(jìn)MAFLD及肝纖維化的進(jìn)展［27]，該研究結(jié)果提示，針對(duì)糖尿病人群，尋找有針對(duì)性的飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)以維持肌肉質(zhì)量，對(duì)降低肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)有重要價(jià)值。綜上，為降低肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)T2DM患者除了要進(jìn)行定期的肝酶監(jiān)測，還應(yīng)強(qiáng)化血糖控制，并需要早期評(píng)估其肌肉質(zhì)量的變化，早期篩查肌少癥，從而給予適當(dāng)?shù)挠?xùn)練和康復(fù)指導(dǎo)，制訂科學(xué)的營養(yǎng)方案。

糖尿病顯著增加CVD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，CVD是T2DM的主要死亡病因。同時(shí)，CVD是脂肪肝患者的常見肝外并發(fā)癥，肝纖維化程度是CVD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。目前無論是針對(duì)脂肪肝還是T2DM等代謝性疾病的管理，積極控制危險(xiǎn)因素，以減少不良心血管事件的發(fā)生作為主要的治療目標(biāo)。因此對(duì)不同肝纖維化的T2DM患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要。本研究結(jié)果顯示，在納入患者中，CVD中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率為 77.6% 。且隨著肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的升高，T2DM患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，在肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)患者中，其CVD高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率已高達(dá) 63.7% 。該結(jié)果提示對(duì)肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者進(jìn)行早期篩查、早期管理，不僅可以改善其肝纖維化的進(jìn)展，同樣有助于對(duì)其CVD危險(xiǎn)因素實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。

為進(jìn)一步去探究不同肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)和不同CVD風(fēng)險(xiǎn)患者的臨床特征，本研究在依據(jù)指南建議將T2DM患者進(jìn)行肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上，聯(lián)合CVD風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)納入患者進(jìn)行了四分組。結(jié)果顯示，心低肝高危組占比最少，提示T2DM患者合并肝纖維化高風(fēng)險(xiǎn)通常CVD風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)，3組間比較結(jié)果提示心肝高危組的年齡更大，AST、UAP更高；心肝高危組與心高肝低危組的 HbA_lc 水平均高于心肝低危組，與心高肝低危組相比心肝高危組的SMI值更低，合并肌肉質(zhì)量減少的患者比例更大，因此在高齡、AST升高、血糖控制不達(dá)標(biāo)以及SMI值降低的T2DM患者中更應(yīng)強(qiáng)化心肝風(fēng)險(xiǎn)的篩查及早期干預(yù)。另外，本研究結(jié)果顯示，心肝高危患者并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變的比例最高，因此對(duì)這部分患者的早期識(shí)別和早期干預(yù)同樣將減少其他相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。既往研究也已證實(shí)，長期暴露于常見代謝CVD危險(xiǎn)因素（如T2DM、肥胖和高血壓）會(huì)加速M(fèi)AFLD的肝纖維化進(jìn)展[29]，然而，在CVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，肝纖維化的作用常被低估。因此，CVD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)考慮納入FIB4等廣泛使用的非侵入性肝纖維化生物標(biāo)志物。

4 小結(jié)與展望

本研究通過分析回顧性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，T2DM患者是發(fā)生肝纖維化及CVD的高風(fēng)險(xiǎn)人群，其肝纖維化中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率是 13.3% ，CVD中、高風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率是77.6% ，其中高齡、血糖控制不佳、合并多種糖尿病并發(fā)癥、肝酶異常、肝臟脂質(zhì)沉積增加或肌肉質(zhì)量減少會(huì)增加CVD和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)。本研究利用指南推薦的序貫篩查對(duì)糖尿病患者的肝纖維化進(jìn)行評(píng)估，能夠及時(shí)篩查因代謝性肝病導(dǎo)致的早期肝纖維化，此外首次按照不同CVD和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，分析不同風(fēng)險(xiǎn)分層下T2DM患者特征，提供了關(guān)于未來CVD及肝硬化風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后信息。本研究也存在一定的局限性：研究對(duì)象為單中心住院患者，存在一定的樣本量偏倚；且該研究屬于橫斷面研究，缺少心血管終點(diǎn)事件，如心血管死亡、心源性猝死等，未來研究可以納入更全面的臨床療效指標(biāo)來反映患者的長期預(yù)后。

此外，2023年美國心臟病協(xié)會(huì)（AHA）提出心臟-腎臟-代謝綜合征（CKM）的概念，是指由肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病和CVD之間相互作用導(dǎo)致的一種全身性疾病，突出了心血管-腎病-代謝性疾病之間的密切聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)針對(duì)CKM患者需通過減重、降壓、調(diào)脂、降糖等措施進(jìn)行綜合管理［4]，其中對(duì)于存在CKM危險(xiǎn)因素的高風(fēng)險(xiǎn)患者，需每1＼～2年進(jìn)行T2DM以及MAFLD的篩查。本研究結(jié)果也同樣提示，T2DM患者合并CVD及肝纖維化高危時(shí)，其代謝指標(biāo)控制更差，且并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高。目前針對(duì)CKM的管理中，脂肪肝仍作為重要的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查，但作為調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的重要器官，隨著對(duì)代謝相關(guān)的肝纖維化認(rèn)識(shí)的增加，肝臟是否能與心臟、腎臟一樣作為代謝性疾病重要的受損靶器官仍值得進(jìn)一步思考。在未來的T2DM患者早期篩查與干預(yù)中，可能需要將心血管－肝臟－腎臟作為整體來進(jìn)行考量，以實(shí)施多學(xué)科、全方位的防控策略，更有效地管理和針對(duì)性地預(yù)防相關(guān)慢性病。

作者貢獻(xiàn)：聶媛媛負(fù)責(zé)臨床數(shù)據(jù)收集、整理、分析，并撰寫論文初稿；方達(dá)負(fù)責(zé)繪制圖表并協(xié)助統(tǒng)計(jì)分析；徐浩協(xié)助參與論文內(nèi)容及格式修改；楊東輝負(fù)責(zé)FibroTouch檢查的檢測；畢艷完善論文的審校；顧天偉提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，完善論文最終內(nèi)容及審校，并對(duì)論文負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

聶媛媛D https：//orcid.org/0009-0004-0023-2386

顧天偉D https：//orcid.org/0000-0002-2320-5100

參考文獻(xiàn)

[1]STEFAN N，CUSI K.A global view of the interplay between non-alcoholic fattyliverdiseaseanddiabetes[J].LancetDiabetesEndocrinol，2022，10（4）：284-296.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)．中國成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理專家共識(shí)［J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2021，37（7）：589-598.

[3]KIMKS，HONG SM，HANK，et al.Association of non-alcoholicfattyliverdiseasewithcardiovasculardiseaseandallcausedeathinpatientswith type2diabetesmelitus：nationwidepopulation basedstudy［J].BMJ，2024，384：e076388.

[4]NDUMELECE，RANGASWAMIJ，CHOWSL，etal.Cardiovascular-kidney-metabolic health：a presidential advisoryfromthe American heart association[J].Circulation，2023，148（20）：1606-1635.DOI：10.1161/CIR.0000000000001184.

[5]American Diabetes Association Professional Practice Committee.Summary of revisions：standards of medical care in diabetes-2022［J].Diabetes Care，2022，45（Suppl1）：S4-7.

[6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2020年版）［J].中華糖尿病雜志，2021，13（4）：315-409.

［7］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）［J］.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2012，4（7）：4-10.

［8］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)．肝纖維化診斷及治療共識(shí)（2019年）［J].實(shí)用肝臟病雜志，2019，22（6）：793-803.

[9］仲維莉，鄒國良.初發(fā)與血糖控制不佳的2型糖尿病患者應(yīng)用門冬胰島素30注射液強(qiáng)化治療的效果及安全性比較［J］.中國醫(yī)藥，2019，14（2）：242-245.D0I：10.3760/j.issn.1673-4777.2019.02.021.

［10］翁心植，邱鶴庚.世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)化的建議（節(jié)譯）［J］.心肺血管病雜志，1984（1）：21-26.

［11］曹清明，王蔚婕，張琳，等.中國居民平衡膳食模式的踐行-《中國居民膳食指南（2022）》解讀［J］.食品與機(jī)械，2022，38（6）：22-29.DOl：10.13652/j-spjx.1003.5788.202260050.

［12］劉娟，丁清清，周白瑜，等.中國老年人肌少癥診療專家共識(shí)（2021）［J］.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2021，40（8）：943-952.DOI：10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.08.001.

［13］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).肝纖維化診斷及治療共識(shí)（2019年）［J].中華肝臟病雜志，2019，27（9）：657-667.

[14]CUSI K，ISAACS S，BARB D，et al. American association ofclinical endocrinology clinical practice guideline for the diagnosisand management of nonalcoholic fatty liver disease in primary careand endocrinology clinical setings：co-sponsored by the AmericanAssociation for the Study of Liver Diseases（AASLD）[J].EndocrPract，2022，28（5）：528-562.

[15]Americal College of Cardiology，Americal Heart Association.Reprint：2013 AHA/ACC guideline on lifestyle management toreduce cardiovascular risk[J].JAm Pharm Assoc，2014，54（1）：e2.DOI：10.1331/japha.2014.14501.

［16］中國血脂管理指南修訂聯(lián)合專家委員會(huì).中國血脂管理指南（2023年）[J].中國循環(huán)雜志，2023，38（3）：237-271.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2023.03.001.

[17]HENSONJB，SIMONTG，KAPLANA，etal.Advanced fibrosisisassociated with incident cardiovasculardisease in patientswithnon-alcoholic fatty liverdisease[J].AlimentPharmacol Ther，2020，51（7）：728-736.D0I：10.111/apt.15660.

[18］LOMONACO R，GODINEZ LEIVA E，BRIL F，et al. Advancedliver fibrosis is common in patients with type 2 diabetes followedintheoutpatient setting：the need for systematic screening[J].Diabetes Care，2021，44（2）：399-406.

[19]MANSOUR D，GRAPES A，HERSCOVITZ M，et al. Embeddingassessment of liver fibrosis into routine diabetic review in primarycare［J].JHEP Rep，2021，3（4）：100293.DOI：10.1016/j.jhepr.2021.100293.

[20] SRIVASTAVA A，GAILER R，TANWAR S，et al. Prospectiveevaluation of aprimary care referral pathway forpatientswith non-alcoholic fatty liver disease[J].JHepatol，2019，71（2）：371-378. DOI： 10.1016/j.jhep.2019.03.033.

[21] SRIVASTAVA A， JONG S， GOLA A，et al. Cost-comparisonanalysis of FIB-4，ELF and fibroscan in community pathways for non-alcoholic fatty liver disease[J].BMCGastroenterol，2019，19（1）：122.DOI：10.1186/s12876-019-1039-4.

[22] ALEXOPOULOS A S， CROWLEY M J，WANG Y，et al. Glycemiccontrol predicts severity of hepatocyte ballooning and hepatie fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease [J].Hepatology，2021，74（3）：1220-1233.DOI：10.1002/hep.31806.

[23] CHANG X X，BIAN H， XIA M F，et al. Postprandial glucose iscorrelated with an increasing risk of liver fibrosis in Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Diabetes Metab，2022，48（6）：101377.DOI：10.1016/j.diabet.2022.101377.

[24] SINN D H，KANG D， KANG M，et al. Nonalcoholic fatty liverdisease and accelerated loss of skeletal muscle mass： a longitudinal cohort study [J].Hepatology，2022，76（6）：1746-1754. DOI：10.1002/hep.32578.

[25] WIJARNPREECHA K，KIM D，RAYMOND P，et al. Associationsbetween sarcopenia and nonalcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in the USA[J].Eur JGastroenterol Hepatol，2019，31（9）：1121-1128.DOI：10.1097/MEG.0000000000001397.

[26] KOO B K， KIM D， JOO S K，et al. Sarcopenia is an independentrisk factor for non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis [J].JHepatol，2017，66（1）：123-131.DOI：10.1016/j.jhep.2016.08.019.

[27] KIM G， LEE S E，LEE YB，et al. Relationship between relativeskeletal muscle mass and nonalcoholic fatty liver disease： a 7-year longitudinal study [J].Hepatology，2018，68（5）：1755-1768.DOI：10.1002/hep.30049.

[28] ROCA-FERNANDEZ A，BANERJEE R， THOMAIDES-BREARSH，et al. Liver disease is a significant risk factor for cardiovascular outcomes - a UK Biobank study [J].JHepatol，2023，79（5）：1085-1095.DOI：10.1016/j.jhep.2023.05.046.

[29] ZHOU X D，TARGHER G， BYRNE C D，et al. An internationalmultidisciplinary consensus statement on MAFLDand the risk of CVD[J].Hepatol Int，2023，17（4）：773-791.DOI：10.1007/s12072-023-10543-8.

（收稿日期：2024-09-25;修回日期：2024-11-27）

（本文編輯：康艷輝）