中圖分類號：R737.14 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2025）14-0175-05

Abstract：Feotsisisflatoyellatractedceasulatifpentdpos ssociatedlonoodingARoedithadiioalticaeruodiotaaproefcfcedduce mortaityStuglofeoseadaelvereatotofodceC）cefly summarizestedsoldieabolifdactiesesOotosisds between ferroptosis and LncRNA in BC.

Keywords：Ferroptosis;Bladder cancer;Long non-coding RNA

細胞是生命的基本單位，細胞依賴氧進行代謝，氧化應激的管理對細胞命運至關重要。脂質過氧化是細胞代謝調控的關鍵因素，其過量可導致一種特殊形式的細胞死亡，即鐵死亡。自2012年“鐵死亡”概念提出，相關研究數量激增I。在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中，膀胱癌（bladdercancer，BC）是最常見的類型，2020年全球新發(fā)患者超過57萬，死亡人數超過21萬[2]。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）是指腫瘤僅限于膀胱黏膜層或黏膜下層，而未侵入膀胱的肌肉層。這類膀胱癌通常被認為是早期膀胱癌，其治療相對較為簡單，預后也較好。相反，肌層浸潤性膀胱癌（muscle-in-vasivebladdercancer，MIBC）是指腫瘤已經穿透膀胱的肌肉層，侵入到膀胱的外層或周圍組織。這類膀胱癌的治療更為復雜，預后相對較差，通常需要更為激進的治療方法，如手術切除或放化療。BC患者在未經適當治療的情況下具有較高的死亡風險，在歐洲，膀胱癌患者的5年生存率不足 60% 且轉移后生存率降至 5.5%^[3] 。因此，探索新的細胞死亡信號通路、減少BC患者耐藥性、提高BC患者生存率已成為當前研究熱門。長鏈非編碼RNA（longnon-cod-ingRNAs，lncRNAs）是長度大于200個核苷酸的RNA分子4。由于lncRNAs在癌癥中的獨特作用，其獲得了相當大的關注，比如腫瘤相關lncRNA編碼的肽或蛋白與傳統(tǒng)的癌癥藥物和放療聯合使用可提高療效并降低死亡率；lncRNA編碼的ASRPS可抑制血管生成從而抑制三陰性乳腺癌（triplenegativebreastcancer，TNBC）的進展；而lncRNAHOXB簇反義RNA3（HOXB-AS3）肽抑制結直腸癌（carcino-maofcolonandrectum，CRC）[67的生長;此外，lncR-NAs在BC中參與調節(jié)鐵死亡。為此，本文就近年來有關鐵死亡在BC中的作用以及BC與IncRNAs之間的關系綜述如下。

1鐵死亡概述

鐵死亡于2012年首次報道。鐵死亡抑制了GPX4的活性，引起脂質過氧化過程中活性氧簇（ROS）的累積，特別是脂質氫過氧化物[，在脂質氫過氧化物的代謝過程中，若解毒機制與積累現象之間出現失衡狀態(tài)，紊亂的生物化學反應就會引發(fā)鐵死亡。應激環(huán)境導致脂質ROS積累失衡，從而促進鐵死亡[2]。癌細胞通常通過抵抗鐵死亡來促進其生存和轉移。與其他與細胞死亡相關的形態(tài)學變化不同，鐵死亡導致細胞內線粒體縮小、膜密度增加、嵴減少或消失，以及外膜破裂但不破壞細胞膜，同時細胞核形態(tài)有輕微變化，但無染色質濃縮[13]。在生物化學方面，磷脂過氧化物酶GPX4主要導致過氧化修復能力的缺陷、活性鐵的獲得以及誘導鐵死亡的多不飽和脂肪酸（PUFA）磷脂的氧化[4]。GPX受到多種途徑的影響，如XC-/GSH/GPX4系統(tǒng)，ACSL4/LPCAT3/15-LOX和FSP1/CoQ10/NAD（P）H途徑[15，16]

1.1系統(tǒng)XC-/GSH/GPX4和鐵死亡 在鐵死亡這一過程中，脂質過氧化物（LPO）的清除障礙和過量生成均可導致其蓄積至致死水平。胱氨酸的供應、谷胱甘肽的合成及GPX4的作用對于保持氧化還原平衡和防止細胞鐵死亡至關重要。GPX4將GSH轉化為氧化還原反應谷胱甘肽二硫化物（GSSG），降低LPO，維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)[7。此外，GPX4是唯一直接從生物膜脂質中還原過氧化氫的酶[18]。抑制系統(tǒng)XC-/GSH/GPX4軸導致LPO的積累，從而導致鐵死亡；例如，鐵死亡誘導劑erastin直接抑制系統(tǒng)XC-活性，破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)，增加LPO積累，導致鐵死亡]。

1.2ACSL4/LPCAT3/15-LOX與鐵死亡成簇規(guī)律間隔回文重復序列（CRISPR）-Cas9和基于全基因組單倍體的篩選分析已經確定了兩種膜周轉酶：溶血磷脂酰膽堿?；D移酶3（LPCAT3）和?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）是鐵死亡的關鍵驅動因子[19]。這些酶對于通過代謝脂質重編程激活內源性鐵鏈至關重要[20。ACSL4是參與多不飽和脂肪酸（PUFAs）生物代謝的重要同工酶，決定其對鐵死亡的易感性2]。脂質合成介導的PUFAs的產生增加了鐵死亡的易感性22]。PUFAs進入磷脂是鐵死亡的關鍵步驟，需要ACSL4，它將輔酶A與長鏈PUFAs聯系起來，然后通過幾種LPCAT酶將長鏈PUFAs轉酯化為磷脂，增加長鏈PUFAs在脂質和膜中的整合[10，22]。ACSL4的高水平表達增強了細胞對鐵死亡的敏感性，并對腎上腺素（AdA）和花生四烯酸（AA）具有很強的親和力。ACSL4催化AA和AdA分別轉化為AACoA和AdA-CoA，導致LPO的產生。衍生物首先與LPCAT3酯化形成磷脂酰乙醇胺（AA-PE和AdA-PE），然后被15-脂氧合酶（ALOX15）直接氧化其脂質過氧化氫，ALOX15作為三價鐵離子的信號，最終促進鐵死亡[23，24]，此外，該過程影響細胞脂質組成[15，23]。因此，ACSL4/LPCAT3/15-LOX可能在鐵死亡過程中致死性LPOs的產生中發(fā)揮重要作用。

1.3FSP1/CoQ10/NAD（P）H與鐵死亡調亡誘導因子線粒體相關蛋白2（AIFM2）是凋亡誘導因子（AIF）家族成員之一，參與氧化還原酶功能，可誘導細胞程序性死亡。最近，AIFM2被認為是反鐵卟啉基因而被重新命名為鐵細胞凋亡抑制蛋白1（ferroptosisapoptosis suppressorprotein1，FSP1）[25]，FSP1是一種具有氧化還原作用的酶，它將CoQ10還原并產生自由基，協(xié)助抗氧化劑捕獲，以防止脂質過氧化，從而抑制鐵死亡，CoQ10是清除脂質過氧自由基的還原劑，負責脂質過氧化。使用FSP1作為藥理學靶點與GPX4抑制劑聯合可誘導多種腫瘤類型的鐵死亡[26]。

1.4鐵死亡的其他基因和通路P53影響細胞周期停滯、衰老和細胞凋亡，其失活在多數腫瘤形成中起關鍵作用，因此，P53基因被認為是一種潛在的抑癌基因。此外，P53還參與多種代謝活動，P53下調溶質載體家族7成員11（solutecarrierfamily7member11，SLC7A11）的表達，通過抑制GPX4，減少胱氨酸的攝取，使細胞抗氧化能力下降與脂質ROS累積，導致鐵死亡。

其他誘導或抑制鐵死亡的方法： ① 葡萄糖饑餓抑制鐵死亡[27，28]； ② 調節(jié)細胞鐵死亡的信號通路，如Keleh樣ECH相關蛋白1（Keap1）核因子紅系相關因子2（Nrf2）和淋巴組織特異性解偶聯酶（LSH）等，這些分子在鐵死亡調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。例如，一些抗氧化酶和轉運蛋白能夠清除細胞內多余的鐵離子，降低鐵死亡的風險；而一些促氧化酶和激酶則能夠促進鐵離子的積累和氧化應激的發(fā)生，從而加速鐵死亡的過程，這些分子與信號通路相互作用，共同構建了精細復雜的鐵死亡調節(jié)網絡； ③EgI 九同源物1 （EGLN1）/細胞性髓細胞腫瘤原癌基因（c-Myc）硫轉移、黏蛋白1C端（MUC1-C）/系統(tǒng)性XC-（ Δ_xCT 通路介導鐵死亡[29]。

2鐵死亡及相關長鏈非編碼RNA與膀胱癌的關系

2.1鐵死亡與膀胱癌的關系下調或抑制鐵死亡可能與膀胱癌細胞的增殖密切相關。有研究報道[30，低游離鐵濃度明顯有利于膀胱癌細胞的增殖，相反，當鎵與轉鐵蛋白結合時，膀胱癌細胞內游離鐵水平升高，從而抑制其增殖。MazdakH等[3研究比較了51例膀胱癌患者與58名健康對照者的血清鐵水平，結果顯示膀胱癌患者的血清鐵水平普遍低于健康人群。以上證據表明，游離鐵和血清鐵水平升高可能參與膀胱癌的發(fā)生，需要進一步的前瞻性研究。YanY等32發(fā)現3個鐵死亡相關基因（CRYAB、SQLE、ZEB1）與膀胱癌分期呈正相關。YangL等[3]構建一個新的膀胱癌預后模型，整合了9個鐵死亡相關的差異表達基因，包括ALB、BID、FADS2、FANCD2、IFNG、MIOX、PLIN4、SCD和SLC2A3，可用于膀胱癌患者的預后預測。LuanJC等34通過生物信息學分析，在膀胱尿路上皮癌（CRYAB、TFRC、SQLE和G6PD）中鑒定出4個鐵死亡相關基因，可準確預測膀胱癌患者的預后。LiangY等[35構建了基于7個鐵死亡相關基因的新預后模型，包括NOX1，GCLM，ACSL4，ALOX5，ACACA，ZEB1和FADS2，這些基因可用于膀胱癌的治療選擇和預后預測

LiX等使用8個鐵死亡相關基因（CDO1、JUN、MAFG、PRDX6、SCD、SLC2A12、TUBE1、TXNRD1）來建立預后特征，這些鐵死亡相關基因可概括為四種類型：鐵代謝（CDO1）、脂質代謝（JUN、TUBE1）、（抗）氧化代謝（TXNRD1、SCD、SLC2A12）和能量代謝（MAFG、PRDX6）。CDO1在BLCA中被啟動子甲基化沉默，可減少鐵死亡的發(fā)生，從而抑制BC侵襲[7]。據報道[38]，JUN可以減少脂質過氧化并抑制鐵死亡，從而促進BC的侵襲和轉移。TUBE1通過脂質代謝促進鐵死亡來抑制BC轉移[39]。已發(fā)現SLC2A12的高表達與鐵死亡中的葡萄糖代謝有關，這加劇了BC的侵襲[40]。PRDX6可以抑制鐵死亡引起的高氧化損傷，從而促進BLCA的增殖4I。此外，SCD在鐵死亡中通過脂肪酸代謝途徑促進BC的增殖[42]。

綜上所述，游離鐵和血清鐵水平與膀胱癌的增殖呈現負相關的關系，鐵死亡相關基因可能通過鐵死亡途徑參與BC的增殖、侵襲和轉移等關鍵生物學過程，對BC的發(fā)生、發(fā)展有良好的預測作用。2.2鐵死亡相關長鏈非編碼RNA與膀胱癌的關系迄今為止，已有多項研究表明lncRNA可以通過調節(jié)鐵死亡作為抗癌靶點[43，44]，鐵死亡相關的lncRNAs對結腸癌患者的預后有預測作用[45]。SLC7A11是一種胱氨酸轉運體和鐵死亡抑制劑，一種核長非編碼

RNALINC00618在白血病中通過增加脂質活性氧和鐵加速鐵死亡，并降低SLC7A11的水平；通過誘導細胞凋亡加速鐵死亡。最近的一項獨立研究表明[46，47，鐵依賴性細胞死亡相關的IncRNAs可以作為結直腸癌患者的預后因素。lncRNAs參與調控細胞內鐵離子平衡和氧化還原狀態(tài)，這些對癌癥發(fā)展和進程至關重要。作為一類新興的分子調控者，lncRNAs其在細胞生物學中的功能逐漸被人們所認識，它不僅參與基因表達的調控，還與細胞生長、分化和死亡等多種生物過程緊密相關。因此，開發(fā)針對BCa患者的鐵死亡相關lncRNA預測標簽具有重要意義。

ZhangY等48在膀胱癌標本中發(fā)現多個lncRNAs的異常表達。異常表達的lncRNA通常通過調節(jié)轉錄和翻譯來影響疾病進展，也可以通過調節(jié)鐵死亡來影響癌癥進展。肺腺癌細胞中的細胞質lncRNAP53RRA與RasGTP酶激活蛋白結合蛋白1（G3BP1）RNA識別基序（RRM）的結構部分結合，導致P53的核質分離，并將P53保留在細胞核中，并在細胞核中積累脂質ROS，從而導致細胞鐵死亡[8]。LncRNALINC00618誘導的鐵死亡增加脂質ROS和鐵水平，并減少SLC7A11的表達。LncRNAGABPB1-AS1在HepG2肝癌細胞中調節(jié)erastin誘導的GABPB1鐵死亡[43]。類似地， GSK3β/Nrf2 信號通路在BC中發(fā)揮作用，它通過增加Nrf2的表達來對抗鐵死亡[49]；lncRNARP11-89吸收miRNA129-5p并上調pro-minin2蛋白表達，prominin2可以通過多泡小體/外泌體途徑將鐵離子轉運出細胞，減少細胞內鐵積累，防止鐵死亡，從而增加膀胱癌對鐵死亡的抵抗力[50]。

一些長鏈非編碼RNA在腫瘤形成和進展中起關鍵作用，引起了廣泛關注，并在初步研究中闡明了其既定的功能。通用遺傳密碼的公開使得研究人員能夠識別功能蛋白中的缺陷；然而，利用現有的預測框架來理解IncRNA生物學對細胞功能的影響仍然具有挑戰(zhàn)性5。由于其增強的效率、組織特異性和穩(wěn)定性，lncRNAs有潛力成為適當的診斷和治療的靶點[52]。

3總結與展望

鐵死亡是一種受調節(jié)的細胞死亡形式，其特征是鐵依賴性脂質氫過氧化物的積累，已成為細胞生物學和疾病研究的重要研究領域。它不同于細胞凋亡、壞死和自噬等其他形式的細胞死亡，并且與許多生物過程密切相關，包括氨基酸、鐵和多不飽和脂肪酸代謝，以及谷胱甘肽、磷脂、NADPH和COQ10。

鐵死亡領域的未來研究方向可集中于進一步闡明這種細胞死亡形式背后的分子機制。這包括了解關鍵調節(jié)因子（如GPX4、FSP1、ACSL4、NADPH氧化酶和P53）在鐵死亡中的作用。

深入了解BC中鐵死亡的具體機制以及在BC發(fā)展的各個階段針對鐵死亡的干預措施將為患者提供有價值的見解并為更準確的預防和治療策略提供依據。但是，BC與鐵死亡的相關性及其潛在機制仍為完全闡明，仍需進一步的研究及探討。

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收稿日期：2024-09-04;修回日期：2024-10-11