睡覺(jué)時(shí)打鼾可能暗藏健康風(fēng)險(xiǎn)。

汪遙從未想過(guò)，自己有一天會(huì)因?yàn)榇蝼M(jìn)醫(yī)院。汪遙今年43歲，有著十余年打鼾史，妻子形容他睡覺(jué)時(shí)“要么像斷氣了，要么鼾聲像沖擊鉆，鄰居都能聽(tīng)見(jiàn)”。

去年12月，汪遙在家人勸說(shuō)下就醫(yī)。睡眠監(jiān)測(cè)顯示，他一晚上呼吸暫停200多次，時(shí)間最長(zhǎng)的一次近2分鐘，被診斷為重度的阻塞性睡眠呼吸暫停（英文縮寫為OSA）。由于當(dāng)時(shí)暫無(wú)藥物治療方式，醫(yī)生建議下，體形偏胖的他選擇了氣道正壓通氣治療，即在睡眠中佩戴呼吸機(jī)。

日前，被稱為“減肥神藥”的替爾泊肽注射液獲批新適應(yīng)證，OSA患者們有了藥物治療選擇。禮來(lái)公司官網(wǎng)顯示，在控制飲食和增加運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上，替爾泊肽成為治療成人肥胖患者中度至重度OSA的首個(gè)處方藥。

和肥胖密切相關(guān)

OSA是指患者在睡眠期間由于上氣道出現(xiàn)完全或部分塌陷，所引起的呼吸暫停或低通氣現(xiàn)象，常被誤認(rèn)為普通打鼾?！捌胀ù蝼暰鶆?，無(wú)氣流中斷的現(xiàn)象。OSA由于患者出現(xiàn)呼吸暫停，其鼾聲是間斷的，并且會(huì)引起間歇性低氧，導(dǎo)致睡眠片段化、深度睡眠減少?！北本﹨f(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師、中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組組長(zhǎng)肖毅告訴《中國(guó)新聞周刊》。

去年12月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)替爾泊肽與低熱量飲食和運(yùn)動(dòng)相結(jié)合，用于治療成人肥胖患者的中度至重度OSA。今年6月，該適應(yīng)證獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，這是替爾泊肽在國(guó)內(nèi)獲批的第三個(gè)適應(yīng)證。此前，替爾泊肽曾先后獲批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制和長(zhǎng)期體重管理。

據(jù)禮來(lái)公司官網(wǎng)信息，替爾泊肽是一款葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，就像一把能同時(shí)打開(kāi)兩把“生物鎖”的鑰匙。這兩種受體分布于大腦中調(diào)節(jié)食欲的重要區(qū)域，替爾泊肽可以選擇性結(jié)合并激活兩種受體，通過(guò)調(diào)節(jié)食欲減少食物攝入，降低體重和脂肪含量。

“減肥神藥”之所以能治療OSA，是因?yàn)镺SA和肥胖密切相關(guān)。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)2018年發(fā)布的《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學(xué)科診療指南》指出，OSA的病因及危險(xiǎn)因素包括年齡和性別、肥胖、家族史、上氣道解剖異常等。肖毅表示，OSA常見(jiàn)發(fā)病人群的三大特點(diǎn)為中年、男性、肥胖。“女性及其他年齡段也會(huì)患OSA，不過(guò)比例相對(duì)較低，肥胖是導(dǎo)致OSA的最主要因素?！?/p>

“因?yàn)榉逝謺?huì)導(dǎo)致上氣道周圍的脂肪堆積，增加頸部脂肪、壓迫氣道空間。同時(shí)，脂肪的浸潤(rùn)作用也會(huì)讓舌頭變厚、變大。睡眠過(guò)程中，尤其是仰臥位時(shí)，肥大的舌體容易‘向后墜’，阻塞氣道，引發(fā)呼吸暫停?！?？？中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師張曉雷告訴《中國(guó)新聞周刊》。

肖毅指出，替爾泊肽的主要治療機(jī)制是通過(guò)減重以及其他潛在作用，如改善脂肪分布、調(diào)節(jié)全身代謝和炎癥狀態(tài)等來(lái)緩解睡眠呼吸暫停?！巴ㄟ^(guò)藥物，一方面，可以減輕頸部脂肪對(duì)上氣道的外在壓迫；另一方面，體重降低后，肥胖患者的舌體脂肪組織也會(huì)減少?！睆垥岳走M(jìn)一步解釋，“這就像一條走廊，內(nèi)部空間拓寬了，外部壓迫減少了，氣體出入自然恢復(fù)通暢?！?/p>

本次替爾泊肽在國(guó)內(nèi)獲批，主要基于這一藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)依▋身?xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，共納入469例中重度OSA合并肥胖的成年患者，受試者來(lái)自美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞等9個(gè)國(guó)家和地區(qū)。其中，第一項(xiàng)研究主要針對(duì)無(wú)法或不愿接受呼吸機(jī)治療的患者，第二項(xiàng)則針對(duì)接受呼吸機(jī)治療的患者。

結(jié)果顯示，52周治療后，僅使用替爾泊肽的患者中，有43％實(shí)現(xiàn)了OSA癥狀完全緩解或達(dá)到無(wú)癥狀的輕度OSA，同時(shí)接受替爾泊肽和呼吸機(jī)治療的患者中，這一比例為52％；安慰劑組則分別為15％和14％。試驗(yàn)中常見(jiàn)的不良反應(yīng)與胃腸道相關(guān)，以腹瀉、惡心、嘔吐或便秘為主，嚴(yán)重程度為輕至中度。

這意味著，與安慰劑組相比，接受替爾泊肽治療的患者呼吸暫停事件明顯減少，達(dá)到癥狀完全緩解或無(wú)癥狀輕度OSA的比例更高。此外，兩項(xiàng)研究中，替爾泊肽組患者的體重也有所下降。

這一Ⅲ期臨床試驗(yàn)的中國(guó)牽頭人、北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌首席專家郭立新表示，試驗(yàn)中接受替爾泊肽治療的患者，睡眠期間每小時(shí)呼吸中斷次數(shù)至少減少27次，接近一半的患者病情改善顯著。

并非適合所有人

每晚入睡前，汪遙需清潔鼻腔，隨后戴上呼吸機(jī)，檢查設(shè)備運(yùn)行參數(shù)。氣溫較低時(shí)，還需為呼吸機(jī)的“水箱”加水，以便加熱、加濕吸入的氣體。這是半年多來(lái)，汪遙使用呼吸機(jī)的“睡前日常”。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外治療OSA的主要方式有生活方式干預(yù)、體位治療、口腔矯治器治療、氣道正壓通氣治療、外科手術(shù)治療和藥物治療。“其中，氣道正壓通氣治療，即睡眠中佩戴呼吸機(jī)治療是成人OSA的一線選擇。不過(guò)，這種治療方式面臨患者治療接受性、依從性不佳等問(wèn)題；而外科手術(shù)療效因人而異，部分患者可能出現(xiàn)治療效果差、手術(shù)后OSA易復(fù)發(fā)等情況。”張曉雷表示。

張曉雷所在的團(tuán)隊(duì)曾對(duì)300多例中重度OSA患者，進(jìn)行一年的隨訪。隨訪發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生治療前與患者溝通時(shí)，約有三分之二的患者表示可以接受呼吸機(jī)治療。但6個(gè)月后，這部分患者中有三分之一不能堅(jiān)持治療，主要原因包括面罩漏氣、胃腸脹氣等造成的佩戴不適，癥狀改善不顯著，外出攜帶不便及影響個(gè)人形象等。

“替爾泊肽的優(yōu)勢(shì)在于提高患者治療依從性，通過(guò)皮下注射，即簡(jiǎn)單的打針來(lái)解決問(wèn)題。”肖毅表示，對(duì)中重度OSA伴有肥胖的患者而言，身體允許的情況下，使用替爾泊肽治療是比較容易接受的方式。不過(guò)，當(dāng)前還沒(méi)有臨床研究證實(shí)，低體重的OSA病人使用替爾泊肽也有效。因此，其他患者暫不推薦使用。他提醒，配合控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)，也是患者使用替爾泊肽治療的前提。

2023年在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，肥胖或超重的受試者中，每周注射一劑替爾泊肽能夠有效減肥，但停藥后會(huì)導(dǎo)致減輕的體重恢復(fù)約50％，繼續(xù)用藥則能維持并增強(qiáng)減肥效果?！笆褂锰鏍柌措闹委熤兄囟萇SA合并肥胖的患者時(shí)，停藥后可能因患者體重反彈，導(dǎo)致OSA治療效果減弱或復(fù)發(fā)。不過(guò)，替爾泊肽該適應(yīng)證剛在國(guó)內(nèi)獲批，實(shí)際效果還需長(zhǎng)期的臨床觀察和數(shù)據(jù)支撐?！睆垥岳妆硎?。

此外，亞裔人群的頜面部解剖結(jié)構(gòu)與其他人群不同，其頜面部特征如小下頜、下頜后縮等，在引發(fā)OSA的過(guò)程中扮演更重要的“角色”。張曉雷指出，替爾泊肽的主要作用是減重，無(wú)法改變面部骨架。因此，對(duì)于這類人群，替爾泊肽的治療效果具體如何，未來(lái)需積累更多臨床數(shù)據(jù)。

患者個(gè)體化診療困難

“打呼十年有余，白天隨時(shí)打瞌睡?！边@是汪遙在社交媒體上的簡(jiǎn)介。就診前，汪遙并沒(méi)有睡眠呼吸暫停的概念。十多年來(lái)，由于不清楚OSA的潛在危害，他從未重視過(guò)這一疾病。

汪遙并非個(gè)例。肖毅表示，OSA患者中，有相當(dāng)一部分病人認(rèn)為這只是打鼾，不是病?！凹偃缡悄[瘤，大家一分鐘都不愿意拖，立即到醫(yī)院就診?！薄癘SA人群的診斷率和治療率都比較低。由于睡眠醫(yī)學(xué)屬于新興的交叉學(xué)科，不只是老百姓，甚至一些醫(yī)療從業(yè)人員對(duì)其認(rèn)識(shí)都不足?！睆垥岳字赋?。

“由于患者在夜間難以進(jìn)入深度睡眠，因此會(huì)導(dǎo)致白天嗜睡、疲勞及失眠等現(xiàn)象。這種情況下，患者開(kāi)車發(fā)生交通事故的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加?！毙ひ阒赋?，OSA還會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的損害，引發(fā)高血壓、冠心病、房顫等問(wèn)題。另外，長(zhǎng)期OSA還會(huì)引發(fā)認(rèn)知功能障礙。

2019年發(fā)表于《柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)》上的一份報(bào)告顯示，全球約有9.36億人患輕至重度OSA，其中，我國(guó)患病人數(shù)最多，達(dá)1.76億，并且約6600萬(wàn)中重度OSA患者需要積極干預(yù)。多位受訪專家認(rèn)為，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和民眾生活水平提高，一些不良的生活習(xí)慣和方式，如精細(xì)化飲食、久坐不動(dòng)、能量攝入超標(biāo)，導(dǎo)致部分人群體重增加，OSA發(fā)病率隨之上升。

張曉雷指出，OSA是一種具有多系統(tǒng)損害的全身性疾病，致病因素復(fù)雜。一位患者的病因可能涉及上氣道解剖結(jié)構(gòu)狹窄、肌肉功能異常、睡眠調(diào)控異常等多重因素?！癘SA是一種個(gè)體差異大的疾病，需對(duì)癥治療。”肖毅表示，當(dāng)前，OSA的診療關(guān)鍵在于將患者盡量明確區(qū)分，判斷其更適合哪種治療方式。

“此外，治療成本也是OSA治療面臨的挑戰(zhàn)之一?！睆垥岳字赋觯壳?，多數(shù)睡眠疾病治療醫(yī)保無(wú)法報(bào)銷。OSA治療中，如呼吸機(jī)治療、替爾泊肽注射液等均不在國(guó)家醫(yī)保的支付范圍內(nèi)。記者了解到，用于治療OSA的呼吸機(jī)因功能差異，其價(jià)格在幾千至上萬(wàn)元不等；目前，國(guó)內(nèi)獲批上市的替爾泊肽注射液共4種規(guī)格，以某醫(yī)藥電商平臺(tái)為例，價(jià)格區(qū)間為每盒1700—4799元，按替爾泊肽產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)推薦的用量計(jì)算，用于治療OSA一年至少花費(fèi)5萬(wàn)元。

隨著新適應(yīng)證獲批，目前在北京等地，替爾泊肽已開(kāi)始用于治療中重度OSA合并肥胖，尤其是還合并2型糖尿病等疾病的患者?！坝捎谔鏍柌措拿吭碌闹委熧M(fèi)用較高，因此制定治療方案時(shí)需考量多重因素，除了評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)承受能力和社會(huì)文化背景，采取有確切臨床治療獲益且患者可接受的治療方式?！睆垥岳渍f(shuō)。

（文中汪遙為化名）