類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）是一種以慢性關(guān)節(jié)炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，除關(guān)節(jié)損傷外，患者常伴隨多種共病，其中抑郁癥的發(fā)病率顯著高于普通人群，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量與疾病預(yù)后。近年來，腦-腸軸（thegut-brainaxis，GBA）理論的興起為解析RA共病抑郁癥的機(jī)制提供了新視角。研究表明，腸道菌群（gutmicrobiota，GM）失調(diào)可通過免疫激活、代謝紊亂及神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，同時(shí)參與RA的炎癥進(jìn)展和抑郁癥的病理生理過程，提示兩者可能存在共同的生物學(xué)基礎(chǔ)。本文基于腦-腸軸理論，系統(tǒng)探討腸道微生物群-免疫-神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在RA與抑郁癥共病中的交互作用，梳理當(dāng)前實(shí)驗(yàn)與臨床研究證據(jù)，以期為深入理解其發(fā)病機(jī)制及開發(fā)靶向干預(yù)策略提供理論依據(jù)。

1 RA與MDD的關(guān)聯(lián)

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身免疫性疾病，在發(fā)病初期常見關(guān)節(jié)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛等，逐漸發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形，直至完全喪失關(guān)節(jié)正常生理功能[1]。部分學(xué)者認(rèn)為RA更適合被視為一種綜合征，除關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，臨床還可見如類風(fēng)濕性結(jié)節(jié)，肺部受累或血管炎，以及全身合并癥[2]

抑郁癥（majordepressivedisorder，MDD）主要以情緒低落，興趣減退及快感缺失為核心癥狀，病程進(jìn)展過程中伴隨焦慮、思維遲緩、認(rèn)知障礙、自責(zé)自罪等心理癥狀，亦或者出現(xiàn)飲食及體重障礙、睡眠障礙、非外源性疼痛、心慌、惡心嘔吐等軀體化癥狀[3]MDD作為RA常見的致殘性合并癥，不僅降低了癥狀緩解和治療依從性的可能性，而且增加了RA患者致殘和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來多方數(shù)據(jù)表明，炎性疾病與MDD之間存在緊密聯(lián)系，也間接表明了RA與MDD的雙向調(diào)節(jié)關(guān)系。對(duì)RA合并MDD的研究統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)表明， 16.8%～48% 的RA患者表現(xiàn)出明顯的抑郁癥狀。相較于普通RA患者，RA合并MDD患者的關(guān)節(jié)炎性表現(xiàn)更重，治療有效性更低[5]。針對(duì)RA患者在臨床上常伴發(fā)抑郁表現(xiàn)這一現(xiàn)象，通過大量問卷調(diào)查及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析總結(jié)為以下兩點(diǎn)，一是

RA的進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷及致殘可能性不斷加重患者的心理壓力，二是RA的終身治療無疑是巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，隨著醫(yī)學(xué)模式不斷進(jìn)展轉(zhuǎn)化，生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式得到了廣泛的認(rèn)可[，對(duì)患者心理健康問題的關(guān)注度逐漸增加，因此，深入研究RA共病抑郁的病因病機(jī)及積極尋求有效的治療方案有重要的臨床意義。

2 RA與MDD發(fā)病機(jī)制的共同點(diǎn)

RA共病抑郁的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到多生物分子共同調(diào)節(jié)及各通路之間相互作用，雖目前并無明確結(jié)論，但有部分研究表明，RA與MDD在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫方面有共同的病理基礎(chǔ)，RA與MDD二者發(fā)病過程均有細(xì)胞因子、下丘腦-垂體-腎上腺軸（thehypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的參與[7]。此外，腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） 、白介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素 等促炎細(xì)胞因子通過轉(zhuǎn)錄參與到RA及MDD的發(fā)病過程中[8]。上述發(fā)現(xiàn)均為研究RA共病MDD的發(fā)病機(jī)制提供了依據(jù)。

3腦-腸軸與RA共病MDD的關(guān)聯(lián)性

腦-腸軸（thegut-brainaxis，GBA）是一個(gè)連接腸和大腦的復(fù)雜雙向通信網(wǎng)絡(luò)，其作為近年來研究熱點(diǎn)，已被證明在炎癥性疾病及神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮重要作用[9。多方研究結(jié)果表明，GM與大腦功能之間存在雙向調(diào)節(jié)作用。例如，腸道中的各種生理過程，如胃腸道（gastrointestinal，GI）運(yùn)動(dòng)、分泌和消化功能，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervoussystem，CNS）調(diào)節(jié)[0]?，F(xiàn)代學(xué)術(shù)上普遍認(rèn)為，這種相互作用是通過免疫途徑、神經(jīng)元途徑和內(nèi)分泌途徑進(jìn)行，并且這三種途徑之間存在相互作用和影響[]]

4腦-腸軸在RA和MDD中的作用

4.1GM與炎癥的關(guān)系腸道是人身體內(nèi)部和外部環(huán)境之間擁有最大接觸面積的器官，腸道穩(wěn)態(tài)是時(shí)刻處于動(dòng)態(tài)平衡的腸道的健康平衡狀態(tài)，由腸道上皮的完整性和通透性、腸道菌群（gutmicrobiota，GM）及宿主免疫系統(tǒng)決定該功能的正常與否。人類腸道中居住著多個(gè)微生物群落，其中大約有1013個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，在全球范圍內(nèi)被稱為“GM”。GM由250 多種病毒、真菌、細(xì)菌和古菌組成，它是人類生命進(jìn)程中變化的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)[12]。近年研究表明，GM異常是導(dǎo)致腸道屏障被破壞的因素之一，而腸道屏障被破壞又是多種炎癥性及免疫性疾病發(fā)生的前瞻性因素，由此推論，GM失調(diào)與炎癥的發(fā)生密切相關(guān)。RA發(fā)病機(jī)制的核心為T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常應(yīng)答[13]。分化發(fā)育成熟后的T細(xì)胞經(jīng)淋巴和血液循環(huán)至全身發(fā)揮免疫作用，由于T細(xì)胞的復(fù)雜性，其在同一時(shí)期可存在不同發(fā)育階段或功能的亞型，如 ）細(xì)胞 Jrc（CD8⁺） 細(xì)胞、Ts細(xì)胞、Te細(xì)胞等。人體中有三種主要類型的抗原呈遞細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞。通過B細(xì)胞抗原受體呈現(xiàn)特異性抗原的效率非常高，并導(dǎo)致同源T細(xì)胞的激活。在RA中，B細(xì)胞，如APC，主要向 CD4⁺ T輔助細(xì)胞呈現(xiàn)自己的抗原。CD4⁺ 輔助T細(xì)胞分為濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）和外周輔助細(xì)胞（Tph）[14]。大多數(shù)報(bào)告顯示，在RA患者的血液中，與健康對(duì)照組相比，循環(huán)Tph和Tfh細(xì)胞的頻率有所增加。致病性Th17細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-21，這些細(xì)胞因子通過B細(xì)胞激活、增殖、分化、親和力成熟和抗體產(chǎn)生在滑膜炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用[15]。GM紊亂可觸發(fā)先天免疫T細(xì)胞、B細(xì)胞的異常激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子上調(diào)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等抗炎細(xì)胞因子減少，細(xì)胞因子和趨化因子通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和吸引免疫細(xì)胞在滑膜間積聚而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生或加重。GM失調(diào)在RA臨床發(fā)作前期已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步印證了GM在RA的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要作用[16]。

4.2腦-腸軸的意義隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)展，近年來對(duì)GM的研究越來越重視，對(duì)于GM與精神類疾病之間存在緊密聯(lián)系這一設(shè)想也被多方學(xué)者認(rèn)可。目前可了解到的研究表明，MDD患者存在不同程度的GM紊亂，并伴有腸易激綜合征或其他胃腸道不良反應(yīng)[17]。作為MDD 的核心癥狀之一的異常進(jìn)食狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致消化系統(tǒng)功能紊亂及GM失衡，而異常進(jìn)食這一現(xiàn)象又被認(rèn)為可能與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層結(jié)構(gòu)及神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)[18]，由此推論，大腦腹外側(cè)的攝食中樞及腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞障礙，導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路中的神經(jīng)遞質(zhì)異常傳遞，從而出現(xiàn)攝食行為的改變，經(jīng)時(shí)間及次數(shù)累計(jì)后對(duì)腸道蠕動(dòng)、食物的代謝與吸收產(chǎn)生不定量的影響，進(jìn)一步發(fā)展為消化功能紊亂，從而改變了GM的組成和異常富集。另一方面，腸道中的神經(jīng)系統(tǒng)也同樣對(duì)大腦的活動(dòng)產(chǎn)生影響，腸道神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)獨(dú)立的神經(jīng)系統(tǒng)，它包含數(shù)百萬的神經(jīng)元，可以獨(dú)立于大腦進(jìn)行思考和決策，因此它也被稱為\"第二大腦”[19]，腸道神經(jīng)系統(tǒng)可以通過神經(jīng)遞質(zhì)和激素等物質(zhì)與大腦進(jìn)行通信，影響大腦的生理功能。因此推論，GM失調(diào)導(dǎo)致腸道系統(tǒng)紊亂，與大腦之間的信息交互異常，進(jìn)而導(dǎo)致包括焦慮、煩躁、抑郁等負(fù)面情緒。

4.3炎癥、免疫調(diào)節(jié)和情緒調(diào)控之間的聯(lián)系炎癥、免疫調(diào)節(jié)和情緒調(diào)控之間存在復(fù)雜而深刻的聯(lián)結(jié)，這些關(guān)系不僅在生理健康中產(chǎn)生重要作用，也在維持心理健康中具有重要意義。研究表明，焦慮、抑郁等消極的情緒狀態(tài)可以顯著影響免疫系統(tǒng)的功能，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的增加[20]。反之，免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)也能夠通過細(xì)胞、神經(jīng)及體液等多種途徑影響大腦中的情緒調(diào)控中樞[21]。慢性炎癥狀態(tài)被認(rèn)為與多種精神類疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，這提示了情緒調(diào)控與免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜而雙向的相互作用關(guān)系。深入理解這些關(guān)系及其作用機(jī)制對(duì)于開發(fā)更有效的治療策略和促進(jìn)人體整體健康具有重要意義。

5 治療策略

5.1GM調(diào)節(jié)作為治療靶點(diǎn)將GM的調(diào)節(jié)作為治療RA合并MDD的治療靶點(diǎn)的研究日益受到關(guān)注。研究表明，RA患者常伴有抑郁癥狀，而GM的失衡可能與這些癥狀的發(fā)生和加重有必然聯(lián)系[22]。研究結(jié)果表明，通過補(bǔ)充益生菌來調(diào)節(jié)GM，可以降低疾病活性、減少促炎細(xì)胞因子 （TNF-α，IL-6 和IL-12），同時(shí)增加了RA 患者的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（IL-10）[23]，從而減輕RA的臨床癥狀，同時(shí)改善患者的心理健康狀態(tài)。此外，益生菌被認(rèn)為可能通過腦-腸軸的調(diào)節(jié)影響情緒和MDD的發(fā)展。抑郁量表及相關(guān)壓力性測(cè)試結(jié)果顯示，補(bǔ)充益生菌可以改善MDD及壓力相關(guān)性疾病的嚴(yán)重程度[24]。有研究結(jié)果顯示，益生菌治療后可以減輕與壓力相關(guān)的胃腸道癥狀，減少循環(huán)促炎細(xì)胞因子，降低應(yīng)激激素皮質(zhì)醇水平，有助于管理抑郁情緒[25]。經(jīng)查閱，益生菌可以分泌廣泛的信號(hào)分子，這些信號(hào)分子通過不同的途徑發(fā)揮作用，以發(fā)揮其作用，無論是抗抑郁、免疫調(diào)節(jié)還是神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)[26]。這一研究發(fā)現(xiàn)從多學(xué)科理論為RA共病 MDD的治療提供了新的視角，以維持GM的動(dòng)態(tài)平衡為核心的治療理念有望于為RA合并MDD患者的綜合治療帶來新的突破。

5.2全面治療策略：結(jié)合藥物和心理治療目前對(duì)于RA患者的治療主旨在于改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，大部分RA患者盡管接受了藥物治療，但仍伴隨疼痛、耐力減低、失眠、心理障礙等不適癥狀，嚴(yán)重影響了臨床治療效果[2]。長(zhǎng)期藥物治療產(chǎn)生的不良影響也違背了為RA患者獲得更高生活質(zhì)量的初衷。因此，對(duì)于RA的治療提出補(bǔ)充和替代療法，其中就包括心理治療。對(duì)于RA患者進(jìn)行心理干預(yù)可以減輕其心理負(fù)擔(dān)，并獲得更好的依從性和配合度，使治療方案發(fā)揮其最大效應(yīng)。

5.3營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和運(yùn)動(dòng)對(duì)RA和MDD的影響對(duì)于RA共病MDD患者，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和運(yùn)動(dòng)療法對(duì)于病情改善也起到正面影響。研究發(fā)現(xiàn)，Omega-3脂肪酸及其衍生物可以通過酶及氧化反應(yīng)產(chǎn)生一定的抗炎作用，減少關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)，從而緩解臨床癥狀[28]。此外，維生素C和維生素E等抗氧化劑也被證明可以減少關(guān)節(jié)炎引發(fā)的氧化應(yīng)激損傷，從而保護(hù)關(guān)節(jié)[29]維生素D有助于維持骨骼健康，降低骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，部分研究指出，維生素D可刺激先天免疫并誘導(dǎo)免疫耐受性，適度補(bǔ)充可預(yù)防自身免疫性疾病并減輕自身免疫性風(fēng)濕性疾病的疼痛[30]。針對(duì)抑郁癥狀，葉酸、維生素B6和維生素B12能夠改善神經(jīng)系統(tǒng)功能，按需補(bǔ)充可緩解抑郁表現(xiàn)。均衡的飲食習(xí)慣，每日攝入健康比例的蛋白質(zhì)、碳水化合物和優(yōu)質(zhì)脂肪可以維持大腦健康和穩(wěn)定情緒[31]。適度的有氧運(yùn)動(dòng)或抗阻力訓(xùn)練有助于提高關(guān)節(jié)的靈活性和生理功能，減少疼痛和僵硬感，增強(qiáng)肌肉力量，進(jìn)一步減輕關(guān)節(jié)的負(fù)擔(dān)[32]。且運(yùn)動(dòng)能夠促使機(jī)體釋放大量的內(nèi)啡肽，以抵抗焦慮或抑郁狀態(tài)[33]。

總之，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及運(yùn)動(dòng)療法對(duì)于RA共病MDD有著積極影響，針對(duì)個(gè)體制定健康的飲食和運(yùn)動(dòng)方案不僅能夠提升患者的身體狀態(tài)，更能促使患者的心理負(fù)擔(dān)大幅度降低，以獲取更好的治療效果。

6小結(jié)

隨著近年來醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，多項(xiàng)研究[34-36]證實(shí)RA和MDD兩種疾病的發(fā)病機(jī)制存在重疊性，而腦-腸軸在這一關(guān)系中亦發(fā)揮重要作用。GM可以通過改變腸道通透性從而影響炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而擾亂免疫系統(tǒng)正常生理功能。RA和MDD患者被發(fā)現(xiàn)存在不同程度的GM失調(diào)，這可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異?；罨又貎煞N疾病的病理過程[37-40]。此外，腸道中的神經(jīng)元和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)軸（HPA軸）與大腦進(jìn)行信息傳遞，異常的信號(hào)傳遞到大腦，從而影響患者的情緒和認(rèn)知功能。因此，腦-腸軸這一機(jī)制在RA合并MDD的研究中逐漸受到重視，目前的研究發(fā)現(xiàn)也將為RA共病MDD的治療提供新的思路。通過調(diào)節(jié)GM，例如使用益生菌或益生元，可能有助于改善RA患者的心理狀態(tài)和關(guān)節(jié)癥狀[41]。其次，深人研究炎癥因子在RA 和 MDD 中的共同作用，有助于識(shí)別特定通路中的分子靶點(diǎn)，為研發(fā)針對(duì)特定通路的靶向藥物開辟了新的思路，從而高效、精準(zhǔn)、同步減輕關(guān)節(jié)炎癥和改善情緒狀態(tài)。此外，結(jié)合心理干預(yù)與藥物治療也是一個(gè)重要的創(chuàng)新方向。例如，認(rèn)知行為療法與抗炎藥物聯(lián)用，可能會(huì)取得更好的臨床效果。

總之，腦-腸軸在對(duì)于RA合并MDD的治療上存在顯著意義，未來的醫(yī)學(xué)進(jìn)展將有望揭示其復(fù)雜機(jī)制，并推動(dòng)新型治療策略的發(fā)展。

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（收稿日期：2024-10-14）