摘要：目的 探討妊娠期糖尿病（GDM）患者血清G蛋白偶聯雌激素受體1（GPER1）、補體因子H（CFH）水平與妊娠結局的關系。方法 選取GDM患者120例（GDM組）和健康孕婦60例（對照組），根據妊娠結局將GDM患者分為不良妊娠結局（APO）組（50例）和非APO組（70例）。收集GDM患者基本資料；檢測空腹血糖、空腹胰島素和血脂四項，并按照穩(wěn)態(tài)模型計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清GPER1、CFH水平。Pearson相關分析GDM患者血清GPER1、CFH水平與HOMA-IR的相關性；多因素非條件Logistic回歸和受試者工作特征（ROC）曲線分析血清GPER1、CFH水平與GDM患者APO的關系及預測能效。結果 與對照組比較，GDM組血清GPER1、CFH 水平升高（P＜0.05）。GDM 患者血清GPER1、CFH 水平與HOMA-IR 呈正相關（r 分別為0.722 和0.714，P＜0.001）。與非APO組比較，APO組血清GPER1、CFH水平升高（P＜0.05）。HOMA-IR、GPER1、CFH水平升高為GDM患者APO的獨立危險因素（P＜0.05）。血清GPER1、CFH聯合預測［AUC=0.887（95%CI：0.816～0.937）］GDM患者APO的效能優(yōu)于血清GPER1［AUC=0.789（95%CI：0.705～0.858）］、CFH［AUC=0.786（95%CI：0.701～0.856）］單獨預測。結論 GDM患者血清GPER1、CFH水平升高，與胰島素抵抗增強和APO密切相關，二者聯合對APO有較高的預測能效。

關鍵詞：妊娠期糖尿??；G蛋白偶聯雌激素受體1；妊娠結局；補體因子H；胰島素抵抗

中圖分類號：R714.25 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20241950

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠期間一種以糖代謝紊亂為特征的慢性疾病，近年來我國GDM 發(fā)生率呈上升趨勢［1］。GDM患者因血糖紊亂和胎盤功能障礙可發(fā)生胎兒窘迫、新生兒窒息、巨大兒、產后大出血、子癇前期、母嬰死亡等不良妊娠結局（adverse pregnancyoutcome，APO），嚴重危害母嬰的生命健康［2-3］。有研究表明，炎癥、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在GDM 發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用［4］。G 蛋白偶聯雌激素受體1（G protein-coupled estrogenreceptor 1，GPER1）是一種雌激素受體，能通過調節(jié)雌激素受體1、Ⅰ型干擾素等信號通路發(fā)揮抗炎、抗氧化應激、抗IR 的作用［5］。有研究顯示GDM 患者血清GPER1 水平升高［6］。補體因子H（complement factor H，CFH）是一種可溶性補體系統抑制劑，能阻止補體系統過度激活而抑制炎癥反應［7］。有研究表明，GDM 患者血清CFH 水平升高，與炎性因子水平呈正相關［8］。目前研究多針對血清GPER1、CFH 水平與GDM 的關系，有關二者與GDM 患者妊娠結局的關系及其預測價值的研究尚少見。本研究對此進行探討，以期為改善GDM患者妊娠結局提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2021年1月—2024年1月渭南市中心醫(yī)院收治的GDM患者120例并作為GDM組，另納入同期來院孕檢的健康孕婦60例作為對照組。GDM組納入標準：（1）單胎妊娠；（2）年齡≥23歲；（3）初次確診為GDM，符合《妊娠期糖尿病指南（2019）》［9］診斷標準；（4）自然受孕。排除標準：（1）合并其他妊娠期合并癥；（2）惡性腫瘤；（3）臨床資料不完整；（4）血液系統疾病；（5）胎兒畸形；（6）自身免疫性疾??；（7）多囊卵巢綜合征、復發(fā)性流產、子宮內膜異位癥等其他生殖系統疾??；（8）近期使用免疫抑制劑。本研究獲得受檢者或家屬知情同意并簽署知情同意書，經醫(yī)院倫理委員會批準（批準號：20201209003）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集GDM 患者基本資料，包括年齡、孕周、體質量指數（BMI）、產次、有無吸煙史（連續(xù)或累積吸煙≥6個月）、有無飲酒史（過去1年內每周飲酒≥1次）。

1.2.2 空腹血糖、空腹胰島素、血脂檢測和IR指數計算 收集GDM患者入院次日及健康孕婦孕檢當日空腹肘靜脈血3 mL，1 500×g 離心25 min，留取血清保存于-80 ℃冰箱中待檢。使用邁瑞B(yǎng)S-1000M全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）和血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］。按照穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計算IR＝［FPG（mmol/L）×FINS（mU/L）/22.5］［10］。

1.2.3 血清GPER1、CFH水平檢測 采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清GPER1、CFH水平，試劑盒均購自上海澤葉生物科技有限公司。

1.2.4 妊娠結局 根據有無APO將GDM患者分為APO組（50例）和非APO組（70例），APO包括新生兒窒息、子癇前期、巨大兒、胎兒窘迫、母嬰死亡等［11］。

1.3 統計學方法 采用SPSS 28.0軟件分析數據。計量資料以x±s表示，2組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料以例（%）表示，2 組間比較采用χ2 檢驗；采用Pearson 法進行相關性分析；多因素非條件Logistic 回歸分析GDM 患者APO 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清GPER1、CFH水平對GDM患者APO的預測效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 GDM組BMI高于對照組（P＜0.05），年齡、孕周、初產婦比例與對照組比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組HOMA-IR 和血清GPER1、CFH 水平比較 GDM組HOMA-IR和血清GPER1、CFH水平均高于對照組（P＜0.05），見表2。GDM 患者血清GPER1、CFH 水平與HOMA-IR 呈正相關（r 分別為0.722和0.714，均P＜0.001）。

2.3 GDM患者APO的單因素分析 120例GDM患者APO 發(fā)生率為41.67%（50/120）。APO 組年齡、BMI、FPG、HOMA-IR、GPER1、CFH 水平均高于非APO組（P＜0.05），孕周、初產婦比例、吸煙史比例、飲酒史比例、TC、TG、HDL-C 和LDL-C 水平與非APO組差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.4 GDM患者APO的多因素非條件Logistic回歸分析 以GDM患者是否發(fā)生APO（是＝1，否=0）為因變量，GPER1、CFH為自變量（均原值錄入），年齡、BMI、HOMA-IR 為協變量（均原值錄入，FPG 與HOMA-IR存在強共線性，故拒絕納入），進行多因素非條件Logistic 回歸分析。結果顯示，HOMA-IR、GPER1和CFH水平升高為GDM患者發(fā)生APO的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

2.5 血清GPER1、CFH水平對GDM患者APO的預測能效 ROC曲線分析結果顯示，血清GPER1、CFH水平聯合預測GDM患者APO的AUC高于單獨預測（Z 分別為2.819和3.126，P＜0.05），二者聯合的預測效能更高，見表5、圖1。

3 討論

GDM是妊娠期常見的代謝紊亂性疾病，其核心機制包括IR增強、炎癥反應和氧化應激等代謝應激狀態(tài)的加劇。GDM的發(fā)生不僅增加母體高血糖對多器官和胎盤的損傷，也會通過胎盤向胎兒傳遞高血糖狀態(tài)，從而引發(fā)多種APO［3，12］。尋找與GDM相關的生物標志物，特別是能夠反映IR的指標，可能為GDM患者APO的預防提供新的思路。

炎癥和氧化應激是IR 的關鍵機制，二者均能通過損傷胰島素受體和相關信號分子阻礙胰島素信號傳遞而促進IR的發(fā)生發(fā)展［13］。GPER1是近年來研究領域關注的焦點，是一種膜受體，又稱G蛋GPR30），能夠通過非基因組信號通路參與炎癥反應、氧化應激及代謝調節(jié)［14］。例如，在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，GPER1被激活后可抑制肝臟脂質沉積、炎癥反應和IR［15］。清除GPER1基因可導致胰腺β細胞功能障礙，而激活GPER1能促進雌激素受體1信號傳導來維持β細胞功能，進而改善小鼠IR［16］。提示GPER1具有抗炎、抗氧化和改善代謝紊亂的潛在作用。此外，GPER1在胎兒保護中亦發(fā)揮重要作用。Harding等［17］研究發(fā)現，GPER1能夠維持胎兒發(fā)育，缺乏GPER1會導致胎兒發(fā)育停滯甚至死亡。Guven等［6］發(fā)現GDM患者血清GPER1水平顯著升高，但其臨床價值尚未充分探討。本研究結果顯示，GDM患者血清GPER1水平顯著高于健康孕婦，且與HOMA-IR 呈正相關，提示GPER1 可能參與GDM患者的IR調節(jié)。同時，本研究進一步發(fā)現血清GPER1水平升高與APO風險增加顯著相關。這可能是由于GDM患者代謝紊亂誘導GPER1的代償性升高，其試圖通過抑制炎癥反應、氧化應激和IR以恢復機體穩(wěn)態(tài)。然而，這一代償作用也反映了患者機體炎癥反應和IR的嚴重程度，從而間接提示APO風險更高［18-19］。

CFH是補體系統的重要調節(jié)蛋白，主要由肝臟和內皮細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等細胞表達，能夠通過結合C3b阻止補體級聯反應過度放大，起到維持免疫平衡的作用［20］。CFH在人類脂肪組織中表達，體質量減輕和使用羅格列酮可降低循環(huán)CFH水平［21］。臨床研究表明，CFH水平升高與2型糖尿病患者的IR及炎癥參數顯著相關［22］。此外，CFH基因多態(tài)性還與妊娠期高血壓和流產等妊娠相關疾病有關［23-24］。Ramanjaneya等［8］研究發(fā)現，GDM患者血清CFH水平較正常孕婦顯著升高，提示其可能與GDM的發(fā)生發(fā)展有關。本研究結果同樣顯示，GDM患者血清CFH水平顯著高于健康孕婦，且與HOMA-IR呈正相關。此外，CFH水平升高顯著增加APO的風險。這可能是由于GDM患者補體系統的異常激活使得CFH代償性升高，通過抑制補體系統活化和炎癥反應減輕對母體和胎兒的不利影響［25］。然而，CFH的代償性升高同時反映了炎癥反應和IR的嚴重程度，可能是APO風險增加的重要信號。這一觀點與Xue等［26］研究結論一致，后者指出血清CFH水平升高是GDM患者并發(fā)子癇前期的獨立預測因子。

本研究結果與Guven等［6，8］的結論一致，均指出血清GPER1、CFH水平在GDM患者中升高，并提示與代謝紊亂密切相關。本研究進一步通過多因素分析和ROC曲線分析表明血清GPER1、CFH水平還與GDM患者APO有關，揭示了血清GPER1、CFH水平對GDM患者妊娠結局具有一定的預測價值。尤其是聯合檢測血清GPER1、CFH水平對GDM患者APO的預測效能優(yōu)于單獨預測，提示聯合檢測可以更高效地預測GDM患者妊娠結局，聯合生物標志物具有較高的臨床應用潛力。

綜上所述，血清GPER1、CFH水平升高與GDM患者IR和APO發(fā)生率升高有關，二者聯合對GDM患者不良妊娠結局的預測效能較高。本研究雖然發(fā)現了血清GPER1、CFH水平與GDM患者妊娠結局的相關性，但無法明確其因果關系，因此還需進一步的縱向研究或機制研究來驗證，從而更有助于理解GPER1、CFH在GDM中的作用。

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（2024-11-27收稿 2025-01-09修回）

（本文編輯 陳麗潔）