摘要：急性胰腺炎（AP）是臨床常見的急腹癥之一，通常為自限性，但約有20%發(fā)展為重癥急性胰腺炎，以持續(xù)性全身炎癥反應綜合征及多器官功能障礙綜合征為特征，病死率高。AP發(fā)病機制復雜，涉及多種病理生理過程，近年來，氧化應激（OS）在AP中的作用日益受到關注。OS指機體受到內外源刺激后活性氧的產生與抗氧化能力失衡，OS可導致胰腺細胞損傷、炎癥反應加劇和器官功能障礙?？寡趸瘎┰趧游锬Ｐ椭锌蓽p少OS引起的胰腺損傷和多器官功能障礙。該文綜述了目前OS在AP中的分子機制及其在疾病進展中的作用，并總結了近年來抗氧化劑在AP治療中的研究進展。

關鍵詞：胰腺炎，急性壞死性；氧化性應激；抗氧化劑；炎癥

中圖分類號：R576 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20242366

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種胰腺外分泌的炎癥性疾病，伴有組織損傷和壞死，常繼發(fā)于膽結石引起的胰管梗阻、高甘油三酯血癥、乙醇攝入、內鏡逆行胰膽管造影術（ERCP）以及藥物損傷［1］。約80%的AP患者為輕度或中重度，其中約20% 會發(fā)展為重癥急性胰腺炎（severe acutepancreatitis，SAP）。SAP以持續(xù)性全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organdysfunction syndrome，MODS）為特征，首次發(fā)作時病死率高達43%［2］。盡管在過去十年中，由于診斷的及時性和準確性提高以及重癥患者護理的改進，AP相關病死率從1.6%下降至0.8%，但其發(fā)病率和長期后遺癥仍很嚴重，約40%的患者在AP首次發(fā)作后出現(xiàn)新發(fā)前驅糖尿病或糖尿病，25%的患者出現(xiàn)胰腺外分泌功能不全，約18%的患者會復發(fā)，8%的患者會發(fā)展為慢性胰腺炎，這些均會降低患者的生活質量［1］。AP的病理特征包括間質水腫、腺泡細胞壞死和中性粒細胞浸潤。研究發(fā)現(xiàn)，AP的病理學起因于腺泡內酶的過早激活，造成胰腺的自身消化，促進多種促炎細胞因子和趨化因子的合成和釋放，導致局部炎癥［1］。盡管目前已有大量關于AP發(fā)病機制的研究，但其具體機制尚未完全闡明。近年來，氧化應激（oxidative stress，OS）在AP發(fā)病中的作用受到廣泛關注，OS通過誘導炎癥反應、脂質過氧化、蛋白質氧化和DNA損傷等途徑，加劇胰腺組織的損傷，并可能進一步影響其他器官功能。因此，許多學者認為OS在AP的發(fā)病機制中具有重要意義。抗氧化劑通過清除過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），保護細胞免受氧化損傷，從而減輕炎癥反應和組織損傷。抗氧化劑作為潛在的治療手段，已在動物模型中顯示出保護作用，但其在人體中的療效仍需進一步驗證。本文擬對OS在AP中的作用機制及抗氧化劑在AP中的應用進展作一綜述，為AP的治療提供新的思路。

1 ROS 的產生與清除

細胞內ROS是一類包含至少1個氧原子和1個或多個未成對電子的、能夠獨立存在的分子。這類分子包括氧自由基（oxygen free radical，OFR）以及其他具有高反應性的含氧分子，例如超氧陰離子自由基、羥基自由基、氫過氧自由基、單線態(tài)氧以及游離氮自由基［3］。ROS來源可分為內源性和外源性，其中內源性ROS來源包括線粒體、質膜、內質網(wǎng)和過氧化物酶體，在這些地方發(fā)生酶促反應和各種化合物的自氧化；外源性ROS則來源于紫外線照射、慢性壓力、劇烈運動、感染、過敏原和污染物等因素［4-5］。ROS是生物系統(tǒng)代謝的副產物，其生成主要通過酶促反應和非酶促反應實現(xiàn)。能夠產生ROS的酶促反應涉及呼吸鏈、前列腺素合成、吞噬作用和細胞色素P450系統(tǒng)。適量的ROS在細胞內具有重要的生理功能，例如參與蛋白質磷酸化、轉錄因子激活、細胞凋亡、免疫和分化等過程，這些過程需要ROS保持在低水平［5］。當ROS過量產生時，細胞內會發(fā)生OS，導致一系列損傷性后果，包括DNA損傷、脂質過氧化和蛋白質修飾等，最終導致細胞死亡［6-7］。

2 OS 在AP 中的作用

2.1 OS損傷胰腺腺泡細胞 當機體受到氮氧化合物、鈣和病原體等內外源性刺激時，體內的氧化和抗氧化作用失衡，導致細胞內ROS的大量產生和積累，進而引發(fā)氧化損傷，干擾正常器官代謝活動，這種應激狀態(tài)稱為OS。OS可通過多種途徑導致細胞損傷，包括直接破壞細胞膜、自由基過氧化產物的毒性作用以及改變信號傳導途徑（如基因的氧化還原調節(jié)）［8］。在AP早期，過量的ROS引起腺泡細胞的氧化損傷，并調節(jié)氧化還原相關通路的轉錄和轉導［如ROS 生成是核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活的重要介質］，從而釋放多種炎性因子和細胞因子，導致炎癥級聯(lián)反應和MODS 的放大［8］；同時，受損的腺泡細胞以及激活的中性粒細胞和巨噬細胞產生大量OFR，導致血管內皮細胞損傷和胰腺微循環(huán)障礙，并募集和激活免疫細胞，參與全身炎癥反應［9］。此外，OS還會導致酶原顆粒溶解并引發(fā)細胞內空泡化，從而激活胰蛋白酶，進一步損傷腺泡細胞［10-11］。

2.2 OS多機制聯(lián)合加重AP

2.2.1 OS與線粒體功能障礙相互影響 線粒體在細胞內Ca2+信號轉導中起核心作用，其功能障礙會導致鈣信號傳導異常，胰腺腺泡細胞中的胞漿鈣離子濃度持續(xù)升高與細胞內酶（如還原型輔酶Ⅱ氧化酶）的異常激活、空泡化、細胞骨架的解體以及細胞凋亡和壞死之間的轉變有關［11-12］，而線粒體功能障礙也可導致ROS 生成增加，并阻礙細胞的抗氧化防御［13］。

2.2.2 OS誘導胰腺腺泡細胞凋亡 OS誘導胰腺腺泡細胞凋亡的機制為：脂質過氧化產物［如4-羥基壬烯酸（4-Hydroxynonenal，4-HNE）］可誘導凋亡相關因子的表達，并促進p53的磷酸化和核轉位，進而激活胱天蛋白酶3（Caspase3），導致腺泡細胞凋亡［8］。此外，H2O2可通過募集促凋亡蛋白Bax/Bak的易位以介導細胞色素C的釋放、Caspase3的活化和DNA片段化，進一步促進細胞凋亡［14］。

2.2.3 自噬與ROS之間相互調節(jié) 自噬通過清除受損的細胞器來減輕ROS引起的損傷；但當ROS的產量超過基礎自噬的能力或者自噬機制受損時，OS會通過損傷細胞成分和促進炎癥反應來加劇AP 的癥狀［15-16］。

2.3 OS 調節(jié)信號通路影響AP ROS 可激活NF-κB、c-Jun氨基端激酶（JNK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）等炎癥信號通路，導致腫瘤壞死因子-α（tumournecrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素（IL）-1、IL-6等炎性因子和趨化因子的釋放增加，從而加速炎癥進展［14］。Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關蛋白1/核轉錄因子E2相關因子2-抗氧化應答元件（Kelch-likeECH-associated protein 1/Nuclear factor erythroid 2related factor 2-Antioxidant response elements，Keap1/Nrf2-ARE）信號通路是ROS 清除的重要抗氧化信號，對AP具有保護作用［17］。在應激條件下，Keap1被修飾（如泛素化或磷酸化），導致其與Nrf2解離，Nrf2易位至細胞核中，與ARE結合，激活包括血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）在內的多種抗氧化酶基因的表達，以增強細胞的抗氧化能力而發(fā)揮保護作用。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3-kinase/ protein kinase B，PI3K/Akt）信號通路通過調節(jié)Nrf2的磷酸化、活性和降解來調節(jié)Nrf2信號轉導［18］。p38 MAPK通路也與Nrf2/HO-1 密切相關，激活p38 MAPK 通路會促進Nrf2的磷酸化并抑制其核轉位，從而導致HO-1表達上調；而通過抑制p38 MAPK通路可以阻斷Nrf2/HO-1的激活，進而逆轉其上調狀態(tài)［19］。研究還發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK與OS之間的相互作用可能在高脂血癥性AP的發(fā)病機制中起重要作用［20］。這些信號通路相關分子之間相互影響，從而改變AP的嚴重程度，深入研究并分析其相互作用機制，可能使這些分子成為AP抗OS及減輕炎癥的潛在靶點。

2.4 OS的標志物及在AP中的臨床應用 丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-HNE是細胞中多不飽和脂肪酸過氧化產生的化合物，常作為檢測OS損傷的標志物。隨著氧化狀態(tài)的增強，酶和非酶抗氧化系統(tǒng)的活性增強，以抵消細胞應激。酶促抗氧化防御系統(tǒng)包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）、過氧化氫酶（catalase，CAT）。非酶抗氧化劑的代表是抗壞血酸（維生素C）、α-生育酚（維生素E）、谷胱甘肽、類胡蘿卜素、類黃酮和其他抗氧化劑［3］。目前體內常用的抗氧化標志物是SOD 和GPx［21］。

Thareja等［22］研究表明，在AP早期可觀察到高OS狀態(tài)，而加強抗氧化治療后，AP患者的臨床預后顯著改善。血漿脂質過氧化物濃度是評估人類疾病嚴重程度的一個重要且有意義的指標［22-23］。Silva-Vaz等［24］研究發(fā)現(xiàn)，與輕度膽源性AP患者相比，重度膽源性AP 患者血漿中CAT 和SOD 活性顯著降低，且脂質含量在輕度和中重度AP及膽源性AP患者血漿中均有改變，這些與OS相關的代謝產物可能是膽源性AP 診斷及預后評估的潛在標志物。Xu等［25］基于公共數(shù)據(jù)庫中AP患者的轉錄組學數(shù)據(jù)，通過生物信息學方法篩選出2個與OS相關的診斷基因——精氨酸酶1（Arginase 1，ARG1）和泛酰巰基乙胺酶1（Vanin1，VNN1）。其中，ARG1可能通過影響線粒體基因表達引起ROS的變化，從而間接影響胰腺炎癥；而VNN1則直接調控ROS的生成，并通過p38 MAPK信號通路調節(jié)NF-κB活化，進而影響AP的進展。這兩個指標為AP患者的診斷提供了新的依據(jù)。深入研究OS相關指標，不僅對AP的早期診斷及治療有效性評估具有重要意義，還為后續(xù)以OS為靶標的藥物研發(fā)提供了潛在的效應指標。

3 抗氧化劑在AP 中的應用

3.1 抗氧化劑減輕AP 乳脂球表皮生長因子8（milk fat globule-epidermal growth factor 8，MFG-E8）是乳汁脂肪小球表面的親脂性糖蛋白。Ren等［13］研究發(fā)現(xiàn)，AP患者的血清MFG-E8水平降低，且其水平與疾病嚴重程度呈負相關。在L-精氨酸誘導的實驗性AP小鼠模型中，通過給予重組MFG-E8能夠改善線粒體功能并抑制OS，從而減輕胰腺損傷。因此，以MFG-E8為作用靶點可能為AP患者提供一種潛在的治療選擇。Chen 等［26］認為，水通道蛋白9（aquaporin9，AQP9）可能是AP治療的潛在靶點，該研究結果顯示，其抑制劑RG100204可減少SAP大鼠模型中肺組織的細胞凋亡，降低NF-κB信號傳導和NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-likereceptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）的表達水平，同時顯著增強Nrf2依賴的抗OS反應。Ma等［27］研究表明，使用TNF-α預處理的人臍帶間充質基質細胞分泌的外泌體能夠緩解大鼠SAP，其機制可能與調控3，4-二羥基苯乙二醇以及抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target ofrapamycin，mTOR）通路有關，從而減輕炎癥、OS及腺泡細胞自噬。Alruhaimi等［28］研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素受體激動劑阿戈美拉汀通過減輕炎癥、OS以及調節(jié)Nrf2/HO-1通路來預防鎘誘導的AP。

天然化合物作為抗氧化劑，通過直接抑制OS或者調節(jié)信號通路抑制OS相關的炎性因子產生、細胞凋亡及自噬等過程，從而減輕AP的損傷。例如，黃酮類化合物通過抑制ROS的生成或增強抗氧化酶（如SOD、CAT）的活性減輕OS對細胞的損傷，并通過激活Nrf2信號通路緩解L-精氨酸誘導的AP小鼠體內的OS、炎癥和細胞凋亡［8］。黃腐酚則通過抑制AktmTOR的表達恢復自噬流，抑制OS，從而減輕牛磺膽酸鈉誘導的小鼠SAP［15］。食品佐劑冰片可能通過調節(jié)Nrf2/NF-κB通路減輕氧化損傷和胰腺炎癥，從而緩解雨蛙素誘導的AP［29］。柴芩承氣湯通過激活胰腺和內臟脂肪組織中的抗氧化蛋白反應，并下調PI3K/Akt信號通路的表達，從而減輕肥胖相關酒精性AP的嚴重程度［18］。松屬素則通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB/NLRP3通路的炎癥信號，同時激活miR-34a-5p/SIRT1/Nrf2/HO-1通路，增加其抗氧化、抗炎和抗凋亡活性，顯著改善L-精氨酸誘導的AP［30］。

3.2 抗氧化劑減輕SAP相關MODS 除了直接作用于胰腺以減輕AP癥狀外，部分抗氧化劑還可通過減輕SAP相關臟器損傷，從而改善SAP的嚴重程度并降低MODS的發(fā)生率。Mei等［19］研究發(fā)現(xiàn)，殼寡糖通過調節(jié)胰腺中的TLR4/NF-κB和Nrf2信號通路，減少OS并恢復腸道穩(wěn)態(tài)，顯著減輕SAP。Yang等［31］研究發(fā)現(xiàn)，芒柄花素通過調節(jié)Keap1/Nrf2信號通路可減少ROS的產生，進而減輕ROS介導的炎癥反應和腸道屏障功能障礙，抑制細菌易位，從而緩解AP。脂氧素A4受體激動劑BML-111通過Nrf2調控的抗氧化途徑來改善AP后的腸道損傷［7］。導赤散可通過部分調節(jié)Nrf2/HO-1/高遷移率族蛋白B1（highmobility group protein B1，HMGB1）信號通路抑制炎癥反應和OS，從而減輕SAP 引起的腸道和心臟損傷［32］?？鄥A通過激活解偶聯(lián)蛋白2（UCP2）/沉默信息調節(jié)因子3（SIRT3）/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC1α）信號通路，減少SAP時肺組織中的炎癥、OS和過度鐵死亡，證明了其在SAP相關肺損傷（SAP-ALI）中的治療潛力［33］。秋水仙堿通過抑制大鼠的炎癥、OS和細胞凋亡，顯著減輕SAP-ALI的嚴重程度［34］。

3.3 納米制劑抑制OS減輕AP 常規(guī)抗氧化藥物具有穩(wěn)定性差、遞送效率低等缺點。因此近年來，模擬內源性抗氧化系統(tǒng)的外源性抗氧化材料被廣泛用于治療OS引起的損傷。人工納米酶是一種具有酶活性的納米材料，已成為平衡和治療體內氧化還原穩(wěn)態(tài)失調的重要選擇之一［35］。此外，納米制劑具有主動靶向作用，能夠幫助其在受損胰腺組織中實現(xiàn)有效釋放和蓄積。Xie等［36］研究發(fā)現(xiàn)，聚乙烯吡咯烷酮修飾的硒化鉬納米顆粒（MoSe2-PVP NPs）可抑制線粒體和細胞內的ROS，從而改善AP。Abdel-Hakeem等［37］研究發(fā)現(xiàn)，納米硒通過其抗炎、抗氧化和促凋亡作用能夠改善AP中受損的胰腺功能，因此，其可能對預防AP及其引發(fā)的相關高血糖癥具有潛在作用，尤其是在易受影響的人群（如接受ERCP的患者）。Mei等［38］研究發(fā)現(xiàn)，多孔COS@SiO?納米復合材料通過調節(jié)小鼠Nrf2 信號通路來改善SAP 及相關肺損傷。

除人工酶納米材料外，一些研究者將抗氧化藥物用納米顆粒包裹，使其在炎癥組織病變部位積聚從而緩解AP。例如，膽紅素的溶解性較差且具有潛在毒性，Yao等［9］開發(fā)了膽紅素包裹的絲素纖維蛋白納米顆粒（BRSNPs），BRSNPs可以選擇性地遞送至胰腺的炎癥病變處，并以酶響應的方式釋放膽紅素，從而減輕OS、減少促炎細胞因子的表達以及削弱巨噬細胞和中性粒細胞的募集，對AP發(fā)揮治療作用。Hassanzadeh等［39］研究發(fā)現(xiàn)，通過將酚類化合物阿魏酸（ferulic acid，F(xiàn)A）負載至基于絲素蛋白的納米顆粒中，并利用中性粒細胞膜包覆，可以實現(xiàn)FA的可控釋放，選擇性地將FA遞送至炎癥性胰腺病變部位，從而抑制炎癥和OS以減輕AP。

4 結論

OS 的發(fā)生與線粒體功能障礙、鈣信號傳導異常、自噬、凋亡及炎性因子產生等密切相關。OS顯著影響AP的炎癥過程和疾病嚴重程度，這凸顯了其作為潛在治療靶點的重要性?？寡趸瘎﹩为毣蚵?lián)合使用均可改善實驗性動物AP 模型的炎癥及相關MODS，但其在人體中的療效仍需進一步驗證。此外，新型抗氧化劑（如納米材料）的應用為AP的治療提供了新的方向。未來的研究應關注抗氧化劑的個體化應用、最佳給藥方式以及與其他治療方法的聯(lián)合應用，以提高AP的治療效果。

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（2024-12-30收稿 2025-02-19修回）

（本文編輯 陳麗潔）