[摘要]增生性瘢痕是由于皮膚組織過度纖維化而產生的病理性瘢痕，可引起功能性、社會心理學和美觀上的問題。盡管目前的治療方法有很多，但是現有的治療手段療效皆不確切，相關預防和治療研究進展緩慢。近年來，越來越多的研究證據表明肽在增生性瘢痕防治方面具有重要作用。肽來源廣泛，安全性高，易于制備；在促進創(chuàng)面愈合，抑制瘢痕增生，改善傷口預后等方面發(fā)揮著關鍵作用。本文主要從生長因子相關肽、肽類激素、神經肽、模擬肽、動物來源肽等方面就肽及其化合物在增生性瘢痕防治中的研究進展作一綜述。

[關鍵詞]增生性瘢痕；肽；創(chuàng)面愈合；纖維化；成纖維細胞；轉化生長因子β

[中圖分類號]R619+.6" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0176-04

Progress in the Application of Peptides in the Prevention and Treatment of Hypertrophic Scar

ZHANG Enyuan， LI Jingyun， CHEN Ling， LI Jun

（ Department of Plastic Surgery， Maternity Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Nanjing 210004， Jiangsu， China ）

Abstract： Hypertrophic scar is a pathological scar caused by excessive fibrosis of skin tissue， which can cause functional， social psychological and aesthetic problems. Although there are many treatment methods at present， the efficacy of existing treatment methods is uncertain， and the related prevention and treatment research progress is slow. In recent years， more and more research evidence shows that peptide plays an important role in the prevention and treatment of hypertrophic scar. Peptides have wide sources， high safety， good stability and easy preparation. It plays a key role in promoting wound healing， inhibiting scar hyperplasia， improving wound prognosis. In this paper， the research progress of peptide and its compounds in the prevention and treatment of hypertrophic scar is reviewed from the aspects of growth factor related peptide， peptide hormone， neuropeptide， mimic peptide， animal derived peptide， etc.

Key words： hypertrophic scar; peptides; wound healing; fibrosis; fibroblast; transforming growth factor-β

增生性瘢痕的形成機制復雜，其主要病理特征為真皮成纖維細胞過度增殖以及膠原蛋白的沉積，在亞洲和非洲種族中常見。目前，大約有40%～70%的術后患者以及高達94%的燒傷患者會出現增生性瘢痕[1]，而現有的治療手段療效皆不能令人滿意；值得注意的是，多種研究證實肽在纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。

肽可作為神經遞質、調節(jié)因子和激素等物質參與生物信號傳導，在抗皺抗衰老產品中應用廣泛。迄今為止，已有近百種肽相關的藥物在臨床中應用，而肽在抑制皮膚纖維化、減輕瘢痕增生方面的作用尚不明確[2]，故本文主要就肽以及肽相關化合物在瘢痕防治方面的研究應用作一綜述。

1" 肽在增生性瘢痕中的應用及其潛在機制

近年來，隨著肽組學的發(fā)展，大量研究證據表明肽在促進創(chuàng)面愈合，抑制瘢痕增生等方面應用前景廣闊。根據肽的特性和來源可將肽分為生長因子相關肽、激素類肽、神經肽、模擬肽和蛋白水解產物來源肽等[3]。

1.1 生長因子相關肽：目前，已有多種生長因子被證明在調控創(chuàng)面愈合，瘢痕增生方面扮演重要角色，例如：轉化生長因子β（Transforming growth factor β，TGF-β）、表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）和結締組織生長因子（Connective tissue growth factor，CTGF）等，其中，TGF-β1/Smad信號傳導通路在瘢痕增生的機制中尤為關鍵，而TGF-β3的作用則與TGF-β1相反[4]。因此，TGF-β/Smad一直被認為是增生性瘢痕預防治療的關鍵靶點，TGF拮抗肽則可以針對這一靶點，Wang X等[5]對一種TGF拮抗肽進行了研究，結果表明該肽能夠抑制TGF-β、膠原蛋白的表達以及瘢痕成纖維細胞的增殖，可以作為預防和減少增生性瘢痕形成的潛在治療手段；而且TGF拮抗肽具有生物安全性好、特異性高，易于制備和保存的優(yōu)勢，適合臨床藥物研發(fā)[6]。與前者不同的是，在皮膚傷口中直接應用TGF-β3則有利于創(chuàng)面愈合，減少細胞外基質的沉積和瘢痕增生，改善皮膚再生結構[7]。

表皮生長因子（EGF）能夠促進間充質細胞的再生與分化，在傷口愈合過程中應用EGF可有效抑制炎癥反應，減少TGF-β1的表達，加速傷口閉合以及減少瘢痕形成[8]。Mandapalli PK等[9]制造了一種含有EGF肽和TGF-β-siRNA的聚電解質多層薄膜，在小鼠創(chuàng)傷模型中表現出強大的再上皮化，加速愈合的同時減少了瘢痕的形成。因此，生長因子相關肽在傷口愈合的重要階段相互作用，參與調控局部炎癥反應和瘢痕的重塑。

1.2 肽類激素：在創(chuàng)面愈合和纖維化過程中，多種肽類激素也參與調控，例如胰島素C肽參與肺纖維化的調控以及內皮抑素衍生肽在小鼠肺纖維化模型和人類皮膚組織中發(fā)揮抗纖維化的作用[10]。有學者報道了一種生長激素來源肽6（GHRP6），GHRP6是一種具有促生長激素釋放素樣促分泌劑的作用，在兔耳瘢痕模型中已被證明可以抑制增生性瘢痕的形成。其作用機制一方面可能是由于GHRP6與CD36受體結合抑制炎癥反應；另一方面，CD36與GHRP6結合可上調過氧化物酶體增生激活受體γ的表達，并抑制下游TGF-β和CTGF的表達，從而減少膠原蛋白的沉積[11]。更為重要的是，與類固醇類激素相比，GHRP6似乎沒有類固醇類激素所引起的不良反應。因此，GHRP6成為增生性瘢痕新的替代治療方案具有可行性[12]。

一種脂質微粒處理過的前列腺素E1（Lipo-PGE1）可以增強人真皮成纖維細胞的遷移，并且可以通過誘導Smad磷酸化抑制TGF-β的表達以及通過調控ERK/Ets-1信號通路，減少膠原蛋白的合成，從而起到治療瘢痕增生的作用[13]。

1.3 神經肽：神經肽是由神經元產生的一類廣泛存在于神經組織的內源性活性物質。其中降鈣素基因相關肽屬于多肽，受體密度高，與疼痛覺相關。在增生性瘢痕中，有研究表明該多肽能夠通過調節(jié)核因子κB以及細胞外調節(jié)蛋白激酶信號通路來調節(jié)炎癥反應相關基因，從而抑制創(chuàng)面炎癥反應，緩解增生性瘢痕的形成[14]。胃泌素釋放肽是一種由感覺神經分泌的神經肽，主要介導脊髓中瘙癢感覺的產生[15]。有研究發(fā)現，胃泌素釋放肽及其受體在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩組織中高表達[16-17]；且表達水平隨著創(chuàng)面愈合而降低，與增生性瘢痕組織內的巨噬細胞浸潤呈正相關，可能成為治療的靶點[16]。

腦啡肽具有修飾神經遞質的作用，由于皮膚細胞也表達阿片類受體并直接參與傷口愈合的過程，有學者使用丙氨酸人工合成了一種腦啡肽衍生物AS13，并且證實了該肽能夠促進創(chuàng)面愈合，刺激膠原蛋白生成以及皮膚水合作用，可作為改善瘢痕的治療物質[18]。神經肽在傷口愈合的不同階段扮演著不同的角色，因此有可能成為治療瘢痕增生的靶標之一。

1.4 模擬肽：模擬肽在生命科學領域研究廣泛，例如膜聯(lián)蛋白A1模擬肽Ac2-26可減弱機械損傷引起的角膜瘢痕形成，其機制可能與該模擬肽抗纖維化和抗炎癥反應相關[19]。肌成纖維細胞是驅動纖維化的主要細胞之一，結構域外A纖維連接蛋白（EDA-FN）是肌成纖維細胞分化的一種關鍵蛋白，Zhang L等[20]設計和評估了一種抗纖維化多肽AF38Pep，該多肽可以模仿EDA-FN的整合素結合位點，特異性地抑制EDA-FN與成纖維細胞表達的整合素的結合，可以作為肌成纖維細胞分化的有效抑制劑。

LSKL肽是血小板反應蛋白-1（TSP-1）抑制劑LSKL序列的模擬肽，Xu X等[21]首次發(fā)現TSP-1在增生性瘢痕中高度表達，LSKL肽則可以選擇性地拮抗TSP-1，抑制瘢痕增生，同時還發(fā)現LSKL肽顯著抑制了PI3K、AKT和mTOR的磷酸化，而不影響Smad和ERK信號通路，LSKL肽在抑制瘢痕增生方面可能具有應用價值。

跨膜連接蛋白Cx43組成的細胞縫隙半通道是調控炎癥反應、膠原蛋白重塑和組織纖維化方面的重要因素[22]，aCT1是跨膜連接蛋白Cx43羧基末端的模擬肽；在小鼠模型中，aCT1處理組的成纖維細胞運動方向性明顯降低，并在創(chuàng)傷后產生3D膠原蛋白，類似于未損傷的皮膚，這些機制可能與瘢痕外觀的長期改善密切相關[23]。另一種膠原蛋白模擬肽（CMP），可與丙烯酸官能化聚乙二醇結合并在可見光作用下激活，在小鼠傷口模型的測試中，顯示出了減少瘢痕形成并促進上皮再生的功能[24]；此外，CMP還能修飾血小板衍生生長因子多復合物共凝膠，同樣可以改善瘢痕形成[25]。

1.5 蛋白水解產物來源肽：來自馬鞭毛蟲的蛋白水解部分P1G10在皮膚傷口愈合過程中顯著改善了瘢痕的外觀，其作用機制可能與TGF-β和基質金屬蛋白酶活性轉化相關[26]。Ji X等[27]通過轉錄組測序分析發(fā)現一種內源性多肽LYENRL，與TGF-β信號通路密切相關，該多肽能夠通過阻斷AP-1與TGF-β1啟動子相應區(qū)域結合，從而抑制TGF-β/Smad信號傳導及其誘導的成纖維細胞激活；LYENRL對瘢痕成纖維細胞的影響使其可能成為治療增生性瘢痕的新藥物。膠原蛋白衍生而來的二肽Pro-Hyp，多由脯氨酸和羥脯氨酸構成。在小鼠腹壁切口模型中，每日在腹膜內應用純化的Pro-Hyp，結果顯示肌原細胞和肌細胞在肉芽組織中遷移，加速了肌肉再生愈合，而腹壁瘢痕組織減少[28]。

1.6 動物來源的肽：天鵝絨鹿茸肽（EVAP）是一種鹿茸提取物，在大鼠創(chuàng)面模型中顯著加快了傷口愈合，下調了膠原蛋白Ⅰ和TGF-β1的表達，促進了膠原蛋白Ⅲ和TGF-β3的表達水平，抑制了肌成纖維細胞的過度分化，減少了瘢痕形成[29]。方格星蟲是一種來自深海的名貴魚類，從該魚類中提取的膠原蛋白肽（SNCP）在小鼠全皮層創(chuàng)傷模型中顯著提高了傷口愈合率，縮短了結痂時間，具有無瘢痕愈合作用。其作用機制與減輕炎癥，阻斷TGF-β信號通路密切相關[30]。

Faming Y等[31]利用可控水解（中性蛋白酶）工藝制備了多功能超分子材料（CNPs），該材料含有來自大牡蠣肉的隨機多肽自組裝物，這些肽自動組裝成納米結構；在體外和體內實驗中，該含肽材料有利于平衡修復組織中膠原Ⅰ/Ⅲ的比例并加速上皮化過程，在軟組織修復中擁有巨大潛力，對實現無瘢痕愈合有一定的積極作用。

1.7 其他肽：本課題組發(fā)現了一種由人脂肪干細胞分泌的內源性多肽ADSCP2和ADSCP5，該組多肽能夠顯著抑制人瘢痕成纖維細胞中Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白以及肌成纖維細胞主要標志物ACTA2的mRNA和蛋白的表達量，可用于制備降低真皮成纖維細胞和肌成纖維細胞的藥物，為治療瘢痕增生提供新的靶點[32-33]。

白介素6（IL-6）本質上是一種多肽，除了直接參與炎癥反應，還參與了成纖維細胞、巨噬細胞和血管內皮細胞的調控，與瘢痕組織纖維化密切相關[34]。石璐璐等[35]在機械應力誘導形成的小鼠增生性瘢痕模型中觀察到IL-6和p-STAT3在瘢痕組織中表達升高，提示機械應力導致瘢痕增生的作用機制可能為IL-6/p-STAT3信號轉導通路。

群體感應（QS）系統(tǒng)是細菌細胞間化學通訊的過程，Huidan L等[36]設計了一種含有細菌QS抑制劑超支化聚L-賴氨酸（HBPL）抗菌肽的水凝膠，這種抗菌肽水凝膠可以抑制炎癥和促進血管生成，對皮膚傷口處不同類型的活性氧表現出優(yōu)異的抗氧化作用，有效加速MRSA感染的全層皮膚缺損修復，減輕瘢痕增生，為感染皮膚傷口的無瘢痕愈合提供新的方案。多功能的肽水凝膠聚合物一直以來都是研究熱點，其他的包括組裝肽EAK16和RADA16納米纖維支架水凝膠[37]、含有白藜蘆醇的肽水凝膠（Fmoc-FFGGRGD）[38]以及含有抗纖維化多肽AF38Pep的傷口復合敷料等[39]，均顯示有抑制人瘢痕成纖維細胞活性的作用，呈現出促進傷口愈合的潛力。

2" 小結和展望

增生性瘢痕的預防和治療問題仍然是醫(yī)學的一大挑戰(zhàn)，到目前為止，含硅凝膠敷料、激光、類固醇類激素注射、手術等傳統(tǒng)治療方法對增生性瘢痕均無特異性。本文總結了近年來肽在增生性瘢痕防治中的研究進展。

肽組學是一門新興學科，由蛋白質組學衍生而來，同時也作為代謝組學和蛋白質組學的交叉重疊領域，近年來被眾多學者關注，具有良好的研究前景和應用價值。肽作用的靶向途徑主要包括膠原蛋白沉積、成纖維細胞增殖、炎癥反應、纖維化相關的信號傳導通路等；在機制通路的研究中，主要還是以TGF-β/Smad信號通路為主，這方面的研究還是較為缺乏的，仍需進一步的拓展探索。肽療法在臨床試驗中已取得一定進展，比如跨膜連接蛋白Cx43羧基末端的模擬肽aCT1應用在Montgomery J等[23]進行的Ⅱ期臨床試驗中，結果顯示應用該肽術后9個月皮膚瘢痕外觀改善47%；而肽相關化合物較易合成制備、易于保存、安全性高的特性，也為臨床推廣應用奠定基礎。目前仍然缺乏大量的臨床試驗數據來支撐肽治療瘢痕的療效；此外，肽相關化合物抑制瘢痕的機制，特別是這些肽的特異性作用結合位點的研究依舊不足。

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[收稿日期]2023-02-17

本文引用格式：張恩遠，李景云，陳玲，等.肽在增生性瘢痕防治中的應用進展[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（2）：176-179.