[摘要]雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）作為最常見的脫發(fā)類型，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少，是一種依賴雄激素且遺傳的多發(fā)性疾病，往往對患者的外貌和心理以及職業(yè)選擇產(chǎn)生嚴重影響。因此，近年來國內(nèi)外有關(guān)雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其治療研究成為熱點，該綜述就AGA發(fā)病機制中氧化應激的相關(guān)性進行闡述，為AGA的精準治療奠定科學依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]雄激素性脫發(fā)；氧化應激；wnt/β-catenin信號通路；TGF-β信號通路

[中國分類號]R758.71" " [文獻標志碼]A" " [文章編號]1008-6455（2025）02-0189-04

The Pathogenesis and Research Progress of Oxidative Stress on Androgenic Alopecia

MA Xiaomin1，2， LIANG Danni2，3， ZHANG Kaiyun2，3， ZHANG Jia2， ZHANG Guohui1，2

（ 1.Baotou Clinical Medical College Inner Mongolia Medical University， Baotou 014040， Inner Mongolia， China; 2.Department of Dermatology， Baotou Central Hospital， Baotou 014040， Inner Mongolia， China; 3.Inner Mongolia University of Science and Technology Baotou Medical College， Baotou 014040， Inner Mongolia， China ）

Abstract： As the most common type of hair loss， androgenetic alopecia is characterized by progressive loss of hair density. It is an androgen-dependent and genetic multiple disease， which often has a serious impact on the patient's appearance and psychology， as well as career choices.Therefore， research on the pathogenesis and treatment of androgenetic alopecia at home and abroad has become a hot spot in recent years. This review will explain the correlation of oxidative stress in the pathogenesis of AGA， laying a scientific basis for the precise treatment of AGA.

Key words： androgenetic alopecia; oxidative stress; wnt/β-catenin signaling pathway; TGF-β signaling pathway

雄激素性脫發(fā)（AGA）是臨床上最常見的脫發(fā)類型，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進行性減少，為雄激素依賴的常染色體顯性遺傳性多發(fā)性疾病，發(fā)病有種族差異性[1]。有文獻報道[2]，在全球范圍內(nèi)，高加索人AGA患病率是最高的，而我國AGA患病率略低，近年來也呈現(xiàn)出逐年增多并趨于年輕化的趨勢，男性患病率為21.3%，女性患病率為6.0%，工作學習的壓力、社會環(huán)境因素改變及飲食結(jié)構(gòu)的變化等，均與AGA發(fā)病率迅速增加有一定相關(guān)性，AGA不僅影響美觀，導致患者缺乏自信，部分患者甚至出現(xiàn)抑郁傾向[3]，故AGA的發(fā)病機制成為主要研究方向。AGA的發(fā)病機制復雜，迄今為止，尚未完全明確，目前相關(guān)機制的研究主要包括遺傳因素、雄激素作用、頭皮微生態(tài)、分子機制等方面，其中氧化應激雖然在各種疾病及皮膚老化中的作用已被學者們廣泛討論，但很少有學者關(guān)注其對頭皮健康和頭發(fā)生長的影響，該綜述將闡明氧化應激對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制，為尋找AGA新的靶向治療奠定基礎(chǔ)。

1" 毛囊的結(jié)構(gòu)及生長周期

毛發(fā)由毛囊和毛干構(gòu)成。毛囊（Hair follicle，HF）位于皮膚下方，而毛干則位于皮膚表面，肉眼可見。毛囊是人體內(nèi)唯一經(jīng)歷生長期、退行期、休止期三個周期性轉(zhuǎn)化并且能夠自我更新的器官[4]。毛囊位于真皮及皮下組織中，由一系列同心角化細胞層構(gòu)成，從外向內(nèi)分別為外毛根鞘（Outer root sheath，ORS）、內(nèi)毛根鞘（Inner root sheath，IRS）及被包繞的毛干。成熟的毛囊可分為三部分，即漏斗部和峽部以及毛囊的下部[5]。HF作為皮膚重要的附屬結(jié)構(gòu)之一，其形成和周期性循環(huán)離不開毛囊干細胞（Hair follicle stem cells，HFSCs）和毛乳頭細胞（Dermal papilla cells，DPCs）的相互作用和信號交流[6]。HFSCs存在于毛囊上半部ORS形成的隆突部位，而毛囊末端膨大形成毛球部，容納DPCs和毛母質(zhì)細胞[7]。研究發(fā)現(xiàn)，毛囊的生長發(fā)育過程受到Wnt/β-catenin信號通路、TGF-β信號通路、shh信號通路及Notch信號通路等一系列信號通路的參與，這些信號通路彼此緊密聯(lián)系且互相制約，共同調(diào)控毛囊的形態(tài)變化[8]。

2" 發(fā)病機制

氧化應激（Oxidative stress，OS）指機體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和清除失衡的一種狀態(tài)，導致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）在體內(nèi)蓄積而引起的應激反應。ROS包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）等，其中H2O2易穿透細胞膜，是產(chǎn)生氧化性最強的羥自由基，可引起細胞的氧化損傷甚至死亡[9]，在體外培養(yǎng)DPCs的實驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中加入800μmol/L H2O2，用細胞增殖-毒性檢測試劑盒（CCK-8）檢測細胞存活率僅為61.6%[10]，表明過量的ROS是誘導DPCs衰老凋亡進一步引起脫發(fā)的重要原因，因此可以通過減少ROS的產(chǎn)生，從而抵抗過氧化氫損傷，保護DPCs。ROS被經(jīng)典地認為是在人類病理中起因果作用的細胞損害劑，可對重要的細胞器和分子造成氧化損傷，助長了癌癥的發(fā)生和其他氧化損傷相關(guān)的疾病。然而，越來越多的證據(jù)表明，適當水平的ROS是細胞生存、凋亡和分化的關(guān)鍵因素，其作用的方式與濃度相關(guān)，ROS在nmol水平可促進細胞增殖，μmol水平可導致細胞凋亡，而mmol水平則引起細胞損傷死亡[11]。除了正常的細胞內(nèi)代謝，外部刺激如炎癥細胞因子、毒素、紫外線，都有助于ROS的產(chǎn)生。ROS水平的升高有兩個重要的影響：可以破壞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，導致細胞死亡，或者可以觸發(fā)特定的生理信號通路的激活[12-13]。為了維持機體氧化還原穩(wěn)態(tài)的能力，需要有效的抗氧化防御機制，包括抗氧化酶和非酶抗氧化分子。酶抗氧化系統(tǒng)，即超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（Catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）等；非酶抗氧化系統(tǒng)，即維生素C、褪黑素、a-硫辛酸等[14]，其保護機制基于自由基的減少和中和[15]。在生理條件下，細胞通過控制ROS生成和清除之間的平衡，以低水平ROS維持氧化還原動態(tài)平衡。當ROS的負荷達到一定水平時，超出細胞對氧化物的清除能力，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷。細胞的生存取決于細胞適應或抵抗應激以及修復或替換受損分子的能力。當這一過程失敗時，細胞就會發(fā)生凋亡。有文獻表明[16]，活性氧自由基介導的氧化應激廣泛參與眾多疾病發(fā)生、發(fā)展的病理生理過程，如急慢性氧化應激與炎癥、衰老、腫瘤、缺血/再灌注損傷、硬皮病等均與氧化應激密切相關(guān)[17]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，氧化應激從內(nèi)部（內(nèi)源性）和外部（環(huán)境）對AGA也產(chǎn)生作用，其作用機制是否與以上疾病有相通性，需要我們繼續(xù)進行深入的研究，以下將從氧化代謝、紫外線輻射和刺激物的炎癥、信號通路等方面進行闡明對AGA可能相關(guān)的發(fā)病機制，為AGA的治療提供新的思路。

2.1 紫外線與過氧化脂質(zhì)：盡管持續(xù)的紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對皮膚的影響已得到廣泛認可，但科學界對于紫外線輻射及過氧化脂質(zhì)對頭發(fā)生長的影響的相關(guān)研究卻甚少。雄激素刺激皮脂的分泌，皮脂又是過氧化脂質(zhì)的來源，頭皮皮脂中的不飽和脂肪酸暴露在紫外線照射下時很容易轉(zhuǎn)化為過氧化脂質(zhì)，為了探討過氧化脂質(zhì)與脫發(fā)的關(guān)系，Naito A等[18]使用亞油酸氫過氧化物作為過氧化脂質(zhì)的模型從而觀察對小鼠毛發(fā)周期的影響，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過亞油酸氫過氧化物處理的小鼠毛發(fā)提前進入退行期，其原因是亞油酸氫過氧化物誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡，并且檢測了上皮細胞中凋亡相關(guān)基因的表達，抑制細胞凋亡的Bcl2表達水平下調(diào)，而細胞凋亡調(diào)節(jié)劑的p53基因表達水平被上調(diào)。因此，亞油酸氫過氧化物在誘導角質(zhì)形成細胞凋亡的同時，也導致這些凋亡相關(guān)基因的表達上調(diào)，考慮到這些結(jié)果和文獻報道的p53基因敲除可以使小鼠毛囊退化延遲[19]，由此可以推斷p53基因是控制毛發(fā)周期的重要因素。過氧化脂質(zhì)在鏈反應過程中會產(chǎn)生ROS，例如過氧自由基和烷氧基自由基，ROS則通過刺激p53的表達誘導毛基質(zhì)細胞和上皮細胞的凋亡，這些細胞通常具有抗氧化系統(tǒng)，例如GSH-Px、CAT，然而研究發(fā)現(xiàn)其表達受轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的調(diào)節(jié)[20]，由于p53抑制了Nrf2介導的抗氧化反應基因轉(zhuǎn)錄[21]，這使得毛囊中的ROS并沒有減少，結(jié)果破壞生物防御機制的平衡導致毛囊細胞凋亡。由于使用的小鼠皮脂與人的皮脂成分不同，因此有必要研究人皮脂氧化產(chǎn)物對人毛囊的影響。盡管如此，實驗仍然證實了過氧化脂質(zhì)導致ROS水平過高，并誘導毛囊上皮細胞和毛基質(zhì)細胞凋亡，使得小鼠毛發(fā)進入退化期，氧化應激可能在脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，因此通過p53基因敲除或者活化Nrf2來減輕脂質(zhì)過氧化，對于AGA的治療將是一個新的突破。

2.2 Wnt/β-catenin信號通路：Wnt通路作為一種復雜且高度保守的信號通路，對于體內(nèi)毛囊的正常形成和動態(tài)平衡是必不可少的[22]。Wnt信號通路包括三個分支：經(jīng)典Wnt信號通路，即Wnt/β-cantenin信號通路、Wnt/PCP通路、Wnt/Ca2+通路。本文只介紹經(jīng)典Wnt信號通路，該通路表現(xiàn)為激活和關(guān)閉兩種狀態(tài)。當細胞內(nèi)存在Wnt配體時，Wnt/β-catenin信號通路則被激活，分泌型的配體蛋白Wnt與膜表面受體卷曲蛋白和輔助受體低密度脂蛋白相關(guān)受體蛋白5/6結(jié)合形成復合體，激活胞質(zhì)內(nèi)的散亂蛋白，抑制結(jié)腸腺瘤性息肉病蛋白、糖原合成酶激酶-3β、核心蛋白軸蛋白及β-catenin等蛋白形成的β-Catenin降解復合物的降解活性，穩(wěn)定細胞質(zhì)中游離狀態(tài)的β-Catenin蛋白，β-catenin堆積入核與細胞核內(nèi)的淋巴增強因子/T細胞因子結(jié)合形成復合物，誘導下游靶基因激活[6]。當細胞內(nèi)缺乏Wnt時，形成β-Catenin降解復合物降解細胞質(zhì)內(nèi)游離的β-catenin蛋白，使其含量水平持續(xù)顯著降低，無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路。研究表明，Wnt/β-cantenin信號通路直接控制著大量與生長和代謝相關(guān)的靶基因表達，而這個通路失控與糖尿病、癌癥、毛發(fā)及骨骼的形成都有密切聯(lián)系。

一項實驗研究了蘿卜硫素（SFN）激活Nrf2后人類HF對ROS產(chǎn)生的影響[23]，1 mmol/L H2O2被發(fā)現(xiàn)是存在于人類毛囊內(nèi)的濃度，可以顯著增加ROS的產(chǎn)生，這一點因SFN預先激活Nrf2而減少，Nrf2的激活可調(diào)節(jié)一系列抗氧化防御基因（包括參與直接清除ROS、GSH動態(tài)平衡的基因），這表明在Nrf2激活后細胞的抗氧化能力增強。Nrf2激活顯著減少了HF中的ROS水平和相關(guān)的脂質(zhì)過氧化，從而減少了氧化應激對毛發(fā)生長的抑制作用，顯著改善了基質(zhì)角質(zhì)形成細胞凋亡中H2O2依賴性增加，也可能由于DPCs的凋亡，β-catenin蛋白無法移位入核激活Wnt/β-cantenin信號通路，從而無法與HFSCs建立Wnt/β-cantenin信號通路?？傊@項研究為Nrf2在保護人體頭皮HFs免受氧化應激損傷方面提供了直接證據(jù)，這些結(jié)果證明Nrf2的激活通過維持基質(zhì)角質(zhì)形成細胞的增殖和防止DPCs誘導的成纖維細胞的丟失，在體外防止了人類HF由氧化應激引起的毛發(fā)生長減少、早期退變，通過增強HF對氧化應激等促炎誘導劑的抵抗力將具有重要的臨床意義，因此，對于AGA的治療，需要研究在不阻礙生理上重要的ROS信號的情況下增強抗氧化防御的方法，使用SFN等激活劑靶向激活NRF2可能是一種有希望的治療策略，可以減少內(nèi)源性和外源性ROS過度積累造成的損害。

Nrf2/ARE信號通路是機體內(nèi)源性抗氧化防御機制之一，可抵御各種原因所致氧化應激反應。在這種情況下，有效地激活Nrf2會直接清除過量的ROS。然而Nrf2和Wnt信號在毛發(fā)之間的聯(lián)系并不十分明確。一份報告表明，Nrf2激活物SFN顯著上調(diào)了神經(jīng)干細胞中的Wnt/β-cantenin信號通路中的β-cantenin和細胞周期蛋白D1，促進細胞的增殖和分化[24]，Nrf2的激活對Wnt/β-cantenin信號通路調(diào)節(jié)毛發(fā)的作用尚未被探索，但從其他器官和組織的指示強烈表明兩者的相互作用，毛囊中NRF2的激活可能挽救氧化應激所致的Wnt信號抑制，減弱HF的小型化，這一途徑應該被研究。此外，Wnt信號還高度參與氧化應激和炎癥的調(diào)節(jié)。因此，恢復Wnt信號活性也是治療AGA的一種可行的方法?？傊?，我們發(fā)現(xiàn)加強SFN作為一種有前途的Wnt激活劑來促進毛囊干細胞的增殖和分化，由于SFN親脂性和低分子量，作為一種口服藥物具有很高的生物利用度[25]。我們的數(shù)據(jù)表明，SFN不僅是Nrf2的誘導物，也是Wnt的激活劑，SFN在Wnt信號恢復中的作用為以Wnt信號抑制為特征的干細胞相關(guān)疾病的治療提供了大量機會，進一步的臨床研究需要證實SFN對AGA的保護作用。

2.3 TGF-β信號通路：TGF-β信號通路主要通過調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡等過程，參與介導組織與器官的正常生長和發(fā)育、機體的免疫反應等方面發(fā)揮重要的作用[26]。研究表明，TGF-β信號通路受體包括Ⅰ型和Ⅱ型兩種受體，其信號轉(zhuǎn)導發(fā)揮作用依賴于TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ的共同存在，這兩種受體在信號傳導通路中缺一不可，而且是信號轉(zhuǎn)導途徑的首要環(huán)節(jié)，只與其中一種受體結(jié)合是無效的[27]，在毛囊的研究中顯示，TGF-β似乎能夠促進哺乳動物毛囊提前發(fā)生退化，這對于毛囊的周期性變化至關(guān)重要，當TGF-β1缺失時，小鼠毛囊的初始形成稍微提前；而對于成熟的毛囊，則表現(xiàn)為退行期發(fā)生延遲的現(xiàn)象[28]。同時，對人毛囊的體外培養(yǎng)進行研究發(fā)現(xiàn)，外源性的TGF-β2促進毛囊退行樣結(jié)構(gòu)的形成，以上證實TGF-β能夠促進毛囊的退化。后續(xù)研究證實，TGF-β2是誘導人毛囊從生長期轉(zhuǎn)換進入退行期的重要因子。

Upton JH等[29]研究了氧化應激對脫發(fā)部和枕部頭皮DPCs的影響。將脫發(fā)部和枕部的DPCs在常壓（21%）或生理正常（2%）氧氣中培養(yǎng)，結(jié)果顯示，環(huán)境氧濃度顯著改變DPCs的形態(tài)、遷移、增殖、衰老和TGF-β的信號。脫發(fā)部的DPCs明顯比枕部的DPCs對氧化應激更敏感，在21%的O2條件下，DPCs中的活性氧水平增加，p16INK4a和pRB的表達增強，脫發(fā)部的DPC為了適應高濃度的H2O2，因此分泌較高水平的負向毛發(fā)生長調(diào)節(jié)因TGF-β1和β2，導致毛囊從生長期提前進入退行期。與枕部DPC相比，脫發(fā)部位的DPC具有更高的CAT和GSH-Px水平，但似乎更不能應對氧化應激，這是由于H2O2使SOD和其他清除酶如CAT和GSH-Px失活，導致DPC缺乏處理ROS的能力。在2%的O2條件下時，枕部DPCs被保護免受氧化應激的損害，不會分泌負毛發(fā)生長因子TGF-β來回應雙氫睪酮。這表明氧化應激以及雄激素信號可能在枕部DPCs表型和AGA中起重要作用。

在人體內(nèi)的大多數(shù)細胞都處于3%左右的氧分壓，很好地隔離了環(huán)境中的氧氣暴露。細胞在體外培養(yǎng)并將其暴露在空氣中時，細胞經(jīng)歷了20%或者更高濃度的氧分壓，氧分子通過化學反應和生物反應轉(zhuǎn)化為自由基。然而，對于氧化應激和DPCs功能受損之間的潛在聯(lián)系表明低氧環(huán)境對DPCs的有益性，因此，我們可以通過降低氧分壓減少自由基的產(chǎn)生，從而避免氧化應激對DPCs的損害，這些體外研究表明，氧化應激可能在雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，不僅與細胞衰老和遷移有關(guān)，而且與已知毛囊抑制因子的分泌有關(guān)，故有效阻斷TGF-β信號通路在AGA中的異?；罨?，可以為治療AGA開辟新的途徑，同時也為米諾地爾和5α-還原酶抑制劑以外的雄激素性脫發(fā)的治療提供了新的機會。

上述信號通路支持氧化應激和AGA之間的聯(lián)系，氧化應激導致DPCs增殖和遷移減少，細胞衰老和ROS增加，可能抑制毛囊重塑，并可能促進禿頂表型。我們還認為局部或全身抗氧化劑在治療AGA中具有前景，特別是對年輕患者。然而，有證據(jù)表明一些臨床試驗涉及到在人類疾病中使用高劑量的抗氧化劑，這些治療甚至可能增加死亡率，安全性并不高。近年來，具有模擬酶活性的新型納米酶材料受到了越來越多的關(guān)注，尤其是具有抗氧化模擬酶活性的新型納米酶材料在氧化應激相關(guān)疾病中得到了廣泛的應用，將具有不同作用機制的成分包載于納米脂質(zhì)體中，可以實現(xiàn)多種作用機制活性成分共載負，實現(xiàn)協(xié)調(diào)增效，例如外泌體、納米氧化鈰可溶性貼片[30-31]，正是通過增強機體的抗氧化能力從而發(fā)揮作用，所以如何適當有效地降低ROS積累所致的細胞損傷已成為當今醫(yī)學研究的熱點和焦點。因此，了解和驗證ROS的產(chǎn)生機制并尋找和開發(fā)針對ROS產(chǎn)生和清除的物質(zhì)對于AGA的治療具有重要意義，對于氧化應激的作用和預防的新見解可能為干預和逆轉(zhuǎn)AGA開辟新的策略，提供額外的治療方法。

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[收稿日期]2023-03-22

本文引用格式：馬曉敏，梁丹妮，張凱云，等.氧化應激對雄激素性脫發(fā)的發(fā)病機制及其研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2025，34（2）：189-192.