化妝品行業(yè)的發(fā)展與相關(guān)政策的出臺(tái)，催生出更多且更高標(biāo)準(zhǔn)的化妝品檢測(cè)需求，而傳統(tǒng)的化妝品檢測(cè)方法正逐漸暴露出其局限性。微流控技術(shù)的出現(xiàn)，有望為化妝品檢測(cè)領(lǐng)域帶來一輪革新。然而，在實(shí)際應(yīng)用層面，微流控技術(shù)遇到一系列瓶頸問題，限制了其潛能的最大化發(fā)揮。本文旨在淺析當(dāng)前微流控技術(shù)在化妝品檢測(cè)領(lǐng)域中的瓶頸問題，并結(jié)合實(shí)例探討可能實(shí)行的對(duì)策。

關(guān)鍵詞：化妝品檢測(cè)；微流控；現(xiàn)狀；瓶頸

Part 1前言

隨著科技的發(fā)展，越來越多成分復(fù)雜且功能多樣的新型化妝品出現(xiàn)在人們的生活中。然而，種類繁多的化妝品除了給人們帶來各種新的體驗(yàn)外，也埋下了不少隱憂?；瘖y品被直接應(yīng)用在人體表面，可以影響人體生理狀況甚至人體健康。因此，化妝品的安全性和功效性的評(píng)價(jià)很有必要，由此催生出一大批涉及化妝品檢測(cè)的研究、技術(shù)方法、企業(yè)機(jī)構(gòu)等。如今，隨著《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則》等政策的出臺(tái)，化妝品行業(yè)正處于一個(gè)“嚴(yán)監(jiān)管”時(shí)代，對(duì)化妝品檢測(cè)提出了更高的要求。

然而，當(dāng)前一些傳統(tǒng)的化妝品檢測(cè)方法開始暴露出其局限性。這些方法或多或少有著耗時(shí)長(zhǎng)、成本高、樣品和試劑消耗量大、檢測(cè)靈敏度不足、檢測(cè)通量低等問題，難以完全滿足當(dāng)下化妝品的檢測(cè)需求。微流控技術(shù)的出現(xiàn)，給予化妝品領(lǐng)域一條全新的發(fā)展路線。微流控技術(shù)是基于微流控芯片的、綜合性的、跨領(lǐng)域跨方向的多學(xué)科交叉技術(shù)[1–4]。以新材料技術(shù)為基礎(chǔ)，結(jié)合微納加工技術(shù)、高精度的流體控制技術(shù)與分析檢測(cè)技術(shù)，微流控技術(shù)具有在微米級(jí)（μm，10-6 m）尺度下精確操控、處理與檢測(cè)納升（nL，10-9 L）甚至是皮升（pL，10-12 L）水平樣品的能力，在眾多基礎(chǔ)科研和實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域如分析化學(xué)、細(xì)胞篩選、藥物發(fā)現(xiàn)、體外檢測(cè)等展現(xiàn)了其不容忽視的潛力[5–8]。與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室的方法對(duì)比，微流控方法具有占地小、耗時(shí)短、低成本、消耗量小，以及高通量高精度高靈敏度等優(yōu)勢(shì)。通過融合細(xì)胞分析與組織工程技術(shù)、電學(xué)與電化學(xué)分析技術(shù)，甚至是人工智能與大數(shù)據(jù)技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)，微流控技術(shù)有希望革新現(xiàn)有的化妝品檢測(cè)策略與方法，構(gòu)建新的化妝品檢測(cè)體系，為化妝品檢測(cè)領(lǐng)域注入新的活力。

盡管如此，微流控技術(shù)在化妝品檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用如今仍處于非常初期的階段。面對(duì)這個(gè)充滿了挑戰(zhàn)和機(jī)遇的新興方向，系統(tǒng)性的研究很有必要。為此，本文從國(guó)內(nèi)近年授權(quán)的、與微流控和化妝品相關(guān)的專利出發(fā)，初步分析微流控技術(shù)應(yīng)用在化妝品領(lǐng)域的現(xiàn)狀，再結(jié)合研究實(shí)例去研究探討微流控在化妝品檢測(cè)領(lǐng)域可能遇到的部分瓶頸問題及其對(duì)策。

Part 2國(guó)內(nèi)微流控技術(shù)在化妝品領(lǐng)域的現(xiàn)狀

目前國(guó)內(nèi)微流控在專利化或者產(chǎn)業(yè)化程度上都存在很大的發(fā)展空間。以“微流控”為關(guān)鍵詞，檢索國(guó)內(nèi)授權(quán)的專利情況（時(shí)間范圍為2019年5月至2024年5月）可知，近五年涉及微流控的專利授權(quán)有5874項(xiàng)。而與化妝品有關(guān)的微流控技術(shù)被授權(quán)的專利，近五年僅有12項(xiàng)。

從專利歸屬的角度看，相關(guān)專利集中在高校和科研機(jī)構(gòu)，僅有4項(xiàng)為企業(yè)的專利，且僅有1項(xiàng)出自專門的化妝品企業(yè)，其余皆屬于生物科學(xué)相關(guān)企業(yè)。沒有發(fā)現(xiàn)檢測(cè)企業(yè)被授權(quán)相關(guān)的專利。

從專利內(nèi)容的角度看，大部分的專利都是關(guān)于流體力學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生物分析等的基礎(chǔ)研究。例如，一項(xiàng)自發(fā)形成油包水液滴的微流控芯片的專利，可以在無需外源動(dòng)力設(shè)備的情況下形成低消耗、高通量、獨(dú)立分隔的單分散油包水微液滴，在藥物、化妝品等材料合成，或是在生物、化學(xué)分析檢測(cè)具有應(yīng)用潛力[9]。再比如，一項(xiàng)多功能微流控心臟芯片的專利，高度集成各種功能組件，實(shí)時(shí)采集心肌生理參數(shù)，從而進(jìn)行藥物篩選、環(huán)境毒物評(píng)價(jià)、化妝品心臟毒性檢測(cè)等應(yīng)用[10]。類似地，還有其他的液滴生成與捕捉芯片、皮膚組織芯片等，其共同特點(diǎn)為均屬利用微流控的低消耗、高通量、高精度、高度可控、高度集成等特點(diǎn)的一般性基礎(chǔ)研究，只是泛泛地提及了其在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用可能性[11–13]。少部分的專利，例如一項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體及其在化妝品中的應(yīng)用的專利，一項(xiàng)外囊泡負(fù)載化妝品原料的專利，一項(xiàng)用作化妝品原料的改性羥基磷灰石納米粒子制備的專利，則是與化妝品高度相關(guān)的專利。這些專利都利用微流控技術(shù)的簡(jiǎn)單易用、高通量、可精準(zhǔn)控制流體、可自動(dòng)化連續(xù)性生產(chǎn)等特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了化妝品原料的合成與制備，是微流控在化妝品生產(chǎn)的應(yīng)用實(shí)例[14–16]。然而，專門應(yīng)用于化妝品檢測(cè)的專利仍然是缺失的。

綜合上述角度來看，近年來涉及微流控與化妝品的專利大多出自科研單位，以科研為導(dǎo)向，而非以產(chǎn)業(yè)化為導(dǎo)向。同時(shí)，大部分的專利都是一般性基礎(chǔ)研究，而非專門應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域；尤其是在化妝品檢測(cè)領(lǐng)域，專門的微流控研究極少。目前，微流控技術(shù)用于化妝品檢測(cè)時(shí)存在的一些瓶頸，導(dǎo)致了其無法在實(shí)際的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用過程中與傳統(tǒng)方法拉開明顯差距。這也是微流控未能大規(guī)模落實(shí)到化妝品產(chǎn)業(yè)或者第三方檢測(cè)產(chǎn)業(yè)具體業(yè)務(wù)中的原因。

Part 3微流控技術(shù)的瓶頸問題與對(duì)策探討

3.1 微流控進(jìn)樣技術(shù)的瓶頸

微流控的一大優(yōu)勢(shì)是允許在微米尺度下進(jìn)行高通量的反應(yīng)、檢測(cè)、分析和篩選過程，能夠在相同的時(shí)間內(nèi)處理更多的待測(cè)目標(biāo)，極大地提升工作效率以及應(yīng)對(duì)大規(guī)模樣品的能力。例如，液滴微流控技術(shù)憑借其生成和操縱成千上萬(wàn)微液滴的能力，被廣泛應(yīng)用于各類型的高通量檢測(cè)、分析和篩選的應(yīng)用中，如單細(xì)胞篩選、藥物發(fā)現(xiàn)、蛋白質(zhì)結(jié)晶篩選等[17–19]。然而，與微流控芯片處理樣品能力相匹配的、連續(xù)不斷地引入不同樣品的進(jìn)樣技術(shù)仍然缺乏。進(jìn)樣能力的不足導(dǎo)致其無法完全發(fā)揮并行處理大量目標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，無法與傳統(tǒng)技術(shù)拉開明顯差距。例如在化妝品美白功效測(cè)試中，根據(jù)《化妝品原料對(duì)酪氨酸酶活性抑制試驗(yàn)方法（體外法）》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，需要連續(xù)快速構(gòu)筑數(shù)十個(gè)不同的反應(yīng)體系以完成一個(gè)待測(cè)物的測(cè)試。由于微流控進(jìn)樣技術(shù)的滯后，基于液滴微流控的方法在實(shí)際產(chǎn)業(yè)化檢測(cè)過程中，相較于傳統(tǒng)的微孔板法，并不具備太大的優(yōu)勢(shì)。

微流控進(jìn)樣技術(shù)在面對(duì)大量的、多種不同的樣品時(shí)的瓶頸如今正逐漸被研究者們所重視。例如，He等研究者開發(fā)的基于線性平移臺(tái)的缺口管陣列進(jìn)樣系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)線性排列的多個(gè)樣品的有序?qū)耄▓D1a）[20]；Dong等研究者開發(fā)的基于三軸平移臺(tái)的多孔板進(jìn)樣系統(tǒng)，拓展了對(duì)大批量樣品的管理與導(dǎo)入能力（圖1b）[21]；Wu等研究者的基于機(jī)械臂的進(jìn)樣系統(tǒng)，進(jìn)一步增強(qiáng)了大批量樣品導(dǎo)入的靈活性與自動(dòng)化程度（圖1c）[22]。上面提到的進(jìn)樣技術(shù)一定程度上克服了微流控技術(shù)的進(jìn)樣瓶頸。然而受限于機(jī)械裝置的固有性質(zhì)、工作效率與精度，相對(duì)比工作頻率在數(shù)十到上千赫茲水平的微流控技術(shù)，這些進(jìn)樣技術(shù)的工作頻率還是難以匹配的。今后，開發(fā)新型的進(jìn)樣機(jī)制，降低對(duì)低頻機(jī)械結(jié)構(gòu)的依賴，以實(shí)現(xiàn)與微流控芯片工作頻率的無縫對(duì)接，是發(fā)揮微流控高能力上限優(yōu)勢(shì)并應(yīng)用于產(chǎn)業(yè)化檢測(cè)的關(guān)鍵。

3.2 微流控吸光度檢測(cè)的瓶頸

微流控芯片以超小特征尺寸為特點(diǎn)，例如一個(gè)直徑400 μm，深度為150 μm的微腔，其容積僅僅約為19 nL，為96孔板的單孔容積的五千分之一。超小的特征尺寸使得微流控在分析領(lǐng)域具有眾多的優(yōu)勢(shì)，例如：微流控芯片對(duì)液體樣品和試劑的需求量極少、可以實(shí)現(xiàn)反應(yīng)速率的增加、傳質(zhì)傳熱性能的增強(qiáng)等。這些優(yōu)勢(shì)在一些實(shí)際的應(yīng)用場(chǎng)景，如針對(duì)珍稀樣品的測(cè)試或者是合成反應(yīng)系統(tǒng)中效果顯著[23–25]。然而，超小的尺寸反而給微流控芯片上的吸光度相關(guān)的檢測(cè)過程帶來了困難。吸光度檢測(cè)在化妝品檢測(cè)領(lǐng)域十分常見。一些美白、抗氧化等功效測(cè)試，其體系的光吸收會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而變化，因此可以通過如酶標(biāo)儀等設(shè)備進(jìn)行吸光度的檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)化妝品的功效評(píng)價(jià)。然而在微流控芯片上，受限于微米尺度，待測(cè)液體往往只有幾百甚至幾十微米的厚度，由于光程短所以測(cè)得的吸光度值極小且變化不明顯，容易被光散射和折射的信號(hào)干擾。綜上，基于吸光度測(cè)量的化妝品檢測(cè)往往難以在微流控上實(shí)現(xiàn)。

在微米尺度限制下進(jìn)行靈敏、快速的吸光度檢測(cè)是一個(gè)瓶頸和挑戰(zhàn)。Gielen等研究者提出了一種吸光度激活液滴分選技術(shù)，通過微通道擠壓拉長(zhǎng)流經(jīng)的液滴，從而減少吸光度檢測(cè)過程中液滴邊界干擾信號(hào)的影響，突出中間的信號(hào)峰（圖2a）[26]。Dumcombe等研究者開發(fā)了一種測(cè)量液滴的紫外可見光譜技術(shù)，通過調(diào)整微通道走向和尺寸，增加測(cè)量光程從而增強(qiáng)檢測(cè)到的吸光度信號(hào)（圖2b）[27]。Richter等研究者面對(duì)微流控液滴吸光度檢測(cè)時(shí)，通過在芯片集成兩個(gè)微透鏡，實(shí)現(xiàn)對(duì)光的準(zhǔn)直以及信號(hào)的改善（圖2c）[28]。然而，微流控吸光度檢測(cè)瓶頸的突破還有很長(zhǎng)的路要走。例如Gielen等的技術(shù)雖然檢測(cè)通量高，但面對(duì)過低濃度的樣品依然有干擾信號(hào)覆蓋的問題。Dumcombe等的技術(shù)雖然測(cè)量全紫外可見光譜，但通量不高。在微流控吸光度檢測(cè)中兼顧高精度與高通量，根據(jù)需求靈活地調(diào)整檢測(cè)重心，是確保今后微流控吸光度檢測(cè)廣泛應(yīng)用的一個(gè)研究重點(diǎn)。

3.3 現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)的瓶頸

微流控把傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室過程集成在芯片上，起到簡(jiǎn)化流程、提高效率、節(jié)約資源和空間等作用，是微流控技術(shù)應(yīng)用在現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)的基礎(chǔ)?，F(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)意味著待測(cè)樣品無需運(yùn)輸回實(shí)驗(yàn)室，極大地縮短了檢測(cè)周期，提高了緊急情況下的響應(yīng)速度?；谖⒘骺氐募磿r(shí)檢測(cè)相關(guān)研究和產(chǎn)品，已應(yīng)用在如病毒檢測(cè)、微生物檢測(cè)、重金屬檢測(cè)等實(shí)際場(chǎng)景中[29–31]。然而，當(dāng)前針對(duì)化妝品的現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)的微流控技術(shù)是極其匱乏的，導(dǎo)致盡管化妝品處于嚴(yán)監(jiān)管時(shí)代，但在市場(chǎng)流通和消費(fèi)端的監(jiān)管依然存在困難和滯后性。傳統(tǒng)送檢流程耗時(shí)耗力，難以快速對(duì)化妝品產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，既不利于監(jiān)管人員的現(xiàn)場(chǎng)抽檢工作，也不利于消費(fèi)者現(xiàn)場(chǎng)獲取更多信息。因此，開發(fā)化妝品的現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)應(yīng)用是一個(gè)迫切的需求，其中一個(gè)思路就是發(fā)展紙基微流控。

紙基微流控技術(shù)是以輕便廉價(jià)的紙基材料為載體的微流控技術(shù)，利用紙的微觀多孔結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)液體在微米尺度下的傳輸調(diào)控[32，33]。紙基微流控應(yīng)用于檢測(cè)領(lǐng)域的研究早有報(bào)道，如Martinez等研究者結(jié)合比色法，利用紙基材料把待測(cè)液體輸送到負(fù)載有檢測(cè)試劑的區(qū)域，完成顏色反應(yīng)（圖3a）[34]。Tee-ngam等研究者在紙基材料上集成微電極，拓展了高靈敏度的電化學(xué)檢測(cè)機(jī)理，實(shí)現(xiàn)了阿魏酸的電化學(xué)測(cè)量（圖3b）[35]。Sulistyarti等研究者利用計(jì)算機(jī)和圖像分析軟件來實(shí)現(xiàn)紙基材料上顏色反應(yīng)的定量，檢測(cè)了美白霜中對(duì)苯二酚的含量（圖3c）[36]。得益于其靈活便攜簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，紙基微流控為化妝品的現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)指出了一條高效可行的途徑。然而在實(shí)際的化妝品現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)應(yīng)用中還存在著不少挑戰(zhàn)。例如，測(cè)試對(duì)象往往是化妝品成品，其形態(tài)各異，成分復(fù)雜多樣，需要進(jìn)行一定的前處理才能在紙基微流控平臺(tái)上使用。今后，開發(fā)紙基微流控的配套技術(shù)，如化妝品前處理技術(shù)，以排除干擾物質(zhì)，是紙基微流控技術(shù)在化妝品現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)中不可或缺的一環(huán)。

Part 4總結(jié)

隨著化妝品行業(yè)的發(fā)展，化妝品檢測(cè)的需求也在不斷增加。微流控技術(shù)憑借其在微米尺度下精確操縱和處理超小體積液體的能力，有望為化妝品檢測(cè)領(lǐng)域帶來一輪革新。目前，以微流控技術(shù)進(jìn)行化妝品檢測(cè)這一方向在我國(guó)還存在很大的發(fā)展空間，一個(gè)表現(xiàn)是專門適配于化妝品檢測(cè)的專利缺乏。究其原因，微流控技術(shù)在實(shí)際的化妝品檢測(cè)過程中，許多方面的瓶頸仍有待突破。不少研究者已經(jīng)注意到并著力于這些瓶頸問題，進(jìn)行了一系列的研究和開發(fā)。本文分析了其中三個(gè)方面的瓶頸，即微流控技術(shù)在進(jìn)樣、吸光度檢測(cè)以及現(xiàn)場(chǎng)即時(shí)檢測(cè)的問題，并結(jié)合研究案例去探討對(duì)策以及今后的發(fā)展方向?？傮w來說，針對(duì)瓶頸問題的研究與開發(fā)，有希望使得微流控技術(shù)能夠在具體的應(yīng)用場(chǎng)景中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，拉開與傳統(tǒng)技術(shù)的差距，最終廣泛地應(yīng)用在化妝品和化妝品檢測(cè)行業(yè)中。

作者介紹

王鑫，楊錦斌，張巖，廖婉雯，涂建國(guó)，李虹，陳壽：供職于深圳市八六三新材料技術(shù)有限責(zé)任公司

羅山，陳壽：供職于深圳市通產(chǎn)麗星科技集團(tuán)有限公司

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