【摘要】 目的：探討晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者治療中使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的效果及安全性。方法：選擇2022年6月—2023年10月在高安市人民醫(yī)院診治的94例晚期NSCLC患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。對(duì)照組（n=47）采用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案，觀察組（n=47）采用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案。觀察兩組臨床療效、免疫功能、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及藥物毒副作用發(fā)生情況。結(jié)果：相較于對(duì)照組，觀察組的臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；相比對(duì)照組，觀察組治療后的CD3+、CD4+及自然殺傷（NK）細(xì)胞水平均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后觀察組的MMP-9、VEGF水平均較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；相比對(duì)照組，觀察組白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：晚期NSCLC患者采用培美曲塞+順鉑化療方案，臨床療效更顯著，且能改善患者的免疫功能，降低MMP-9及VEGF水平，減少藥物毒副作用。

【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌 化療 順鉑 培美曲塞

Effects of Combination Regimen of Pemetrexed and Cisplatin on Clinical Efficacy and Toxic Side Effects in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer/LIAO Jianfeng， LIU Weiping. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： 079-083

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Pemetrexed combined with Cisplatin regimen in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A total of 94 patients with advanced NSCLC diagnosed and treated in Gao’an People's Hospital from June 2022 to October 2023 were selected and grouped by random number table method. The control group （n=47） was treated with Gemcitabine combined with Cisplatin， and the observation group （n=47） was treated with Pemetrexed combined with Cisplatin. The clinical efficacy， immune function， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and drug toxic side effects in the two groups were observed. Result： Compared with the control group， the clinical total effective rate of the observation group was higher， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， the levels of CD3+， CD4+ and natural killer （NK） cells in observation group after treatment were higher， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the levels of MMP-9 and VEGF in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， the incidences of leukopenia， digestive tract reaction， alopecia and bone marrow suppression in observation group were lower， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Pemetrexed + Cisplatin chemotherapy regimen for patients with advanced NSCLC has more significant clinical efficacy， and can improve the immune function of patients， reduce the levels of MMP-9 and VEGF， and reduce the drug toxic side effects.

[Key words] Non-small cell lung cancer Chemotherapy Cisplatin Pemetrexed

First-author's address： Department of Oncology， Gao’an People's Hospital， Gao’an 330800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.019

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，其治療策略的選擇對(duì)患者，尤其是晚期患者預(yù)后改善至關(guān)重要[1]。近年來，NSCLC患者化療方案得到不斷優(yōu)化，目前針對(duì)晚期NSCLC的治療研究主要集中在化療藥物組合及治療方案的優(yōu)化方面。培美曲塞作為一種多靶點(diǎn)抗代謝藥物，已被證實(shí)在多種腫瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性效果[2]。順鉑是一種廣譜抗癌藥物，用于多種癌癥的治療[3]。兩者聯(lián)合使用，理論上可以通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。近期部分臨床試驗(yàn)及薈萃分析表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案對(duì)于晚期NSCLC患者有一定的生存優(yōu)勢，且在特定亞群中效果更為顯著[4-5]。但臨床關(guān)于其具體療效及安全性的評(píng)估尚存在爭議，關(guān)于如何減少該化療方案的副作用和提高患者生活質(zhì)量的策略也需進(jìn)一步探索。基于此背景，本研究旨在探討培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案用于晚期NSCLC患者的效果及安全性，旨在通過系統(tǒng)評(píng)估為臨床醫(yī)生提供更為精確的治療建議，現(xiàn)將研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇94例2022年6月—2023年10月在高安市人民醫(yī)院診治的晚期NSCLC患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)檢查確診為NSCLC[6]；臨床分期ⅢB～Ⅳ期；預(yù)期生存期大于3個(gè)月；有一定的日常活動(dòng)能力；入組前未經(jīng)過任何系統(tǒng)性化療或針對(duì)NSCLC的靶向治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有其他惡性腫瘤；對(duì)培美曲塞、順鉑和其他化療藥物過敏；妊娠期、哺乳期女性；配合度差。采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組和觀察組各47例。本研究在獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批的前提下開展?；颊弑救思凹覍俸炇鹬橥鈺?。

1.2 方法

兩組實(shí)施化療前均完善相關(guān)檢查?；熐? d及化療第1、2天均給予患者地塞米松（生產(chǎn)廠家：遂成藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H41021038，規(guī)格：0.75 mg）口服，3.75 mg/次，2次/d。

對(duì)照組采用的化療方案為吉西他濱[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g]聯(lián)合順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格：20 mg）。在第1、8天對(duì)患者進(jìn)行吉西他濱靜脈滴注，劑量為1 250 mg/m2，滴注時(shí)間為30 min；在第1～3天給予患者順鉑靜脈滴注，每日劑量為25 mg/m2。

觀察組采用的化療方案為培美曲塞（生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080230，規(guī)格：0.5 g）聯(lián)合順鉑。在第1天，給予患者培美曲塞靜脈滴注，劑量為500 mg/m2，滴注時(shí)間超過10 min；在第1～3天對(duì)患者使用順鉑，每日劑量為25 mg/m2。

在使用順鉑時(shí)，注意避光輸液器的使用，囑咐患者在接受化療過程中做好保暖。兩組化療方案均以21 d為1個(gè)治療周期，患者均在連續(xù)接受4個(gè)周期化療后接受效果評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效評(píng)估：治療后，腫瘤完全消失且持續(xù)4周以上判定為完全緩解（CR）；腫瘤直徑之和較治療前減少≥30%且持續(xù)4周以上判定為部分緩解（PR）；腫瘤直徑之和較治療前減少lt;30%或增加≤25%判定為疾病穩(wěn)定（SD）；腫瘤直徑之和增加gt;25%或出現(xiàn)新的病灶判定為疾病進(jìn)展（PD）[7]?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）免疫功能評(píng)估：治療前后均采集患者外周靜脈血進(jìn)行CD3+、CD4+及自然殺傷（NK）細(xì)胞水平檢測，測定方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，相關(guān)操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明規(guī)范實(shí)施。（3）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平檢測。（4）毒副作用評(píng)估：觀察患者化療期間消化道反應(yīng)、脫發(fā)、白細(xì)胞減少等藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)通過SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以率（%）表示，比較行字2檢驗(yàn)；計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組男27例，女20例；年齡25～65歲，平均（40.15±5.26）歲；病理類型：鱗癌30例，非鱗癌17例；臨床分期：ⅢB期30例，ⅢC期7例，Ⅳ期10例。觀察組男29例，女18例；年齡23～68歲，平均（42.74±6.08）歲；病理類型：鱗癌28例，非鱗癌19例；臨床分期：ⅢB期25例，ⅢC期9例，Ⅳ期13例。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.398，P=0.036），見表1。

2.3 兩組免疫功能比較

治療前兩組免疫功能指標(biāo)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+及NK細(xì)胞水平均較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組MMP-9和VEGF水平比較

治療前兩組MMP-9及VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，相比對(duì)照組，觀察組以上指標(biāo)水平均低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組藥物毒副作用發(fā)生情況比較

與對(duì)照組比較，觀察組白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率均低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

3 討論

調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，受多種因素影響，近年來肺癌的發(fā)病率明顯提高[8]。肺癌發(fā)病早期患者無明顯臨床癥狀，當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀就診時(shí)，病情往往已經(jīng)進(jìn)展至晚期，失去了最佳的手術(shù)治療時(shí)機(jī)[9]。目前，應(yīng)用于晚期NSCLC患者治療的方案具有多樣化，主要有中醫(yī)藥治療、化療、放療等，而化療被認(rèn)為是一線治療方案。晚期NSCLC臨床治療中有效性、安全性高的化療方案研究一直是熱點(diǎn)課題，對(duì)此類患者預(yù)后改善具有重要意義。

培美曲塞是一種含有嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過直接作用于癌細(xì)胞葉酸合成的環(huán)節(jié)，阻礙葉酸的生成，從而發(fā)揮抑制腫瘤生長的作用。目前諸多研究已證實(shí)，與其他治療方案相比，培美曲塞的應(yīng)用具有不良反應(yīng)少的顯著優(yōu)勢[10]。順鉑是目前臨床上廣泛使用的一種鉑類化療藥物，其作用機(jī)制主要是通過形成鉑與DNA的交聯(lián)，阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[11]。順鉑對(duì)膀胱癌、卵巢癌、NSCLC等多種實(shí)體瘤均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。目前臨床研究及實(shí)踐已證實(shí)，順鉑與培美曲塞結(jié)合應(yīng)用，能夠增強(qiáng)治療效果并提高患者的生存率[12]。

本研究給予觀察組患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，與行吉西他濱聯(lián)合順鉑化療的對(duì)照組相比，觀察組的臨床總有效率顯著更高，且免疫功能顯著更優(yōu)（Plt;0.05），這與邱培等[13]研究結(jié)果接近，說明晚期NSCLC患者選擇培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案，能夠有效提高療效，且有助于增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能。分析原因可能是，兩種藥物聯(lián)合使用時(shí)，能夠在分子層面上針對(duì)細(xì)胞生長的不同階段發(fā)揮作用，通過各自的作用機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更全面的攻擊，實(shí)現(xiàn)協(xié)同殺傷效果，進(jìn)而增強(qiáng)療效。近年研究顯示，有效化療藥物的應(yīng)用，除了直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還可改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別和攻擊[14]。順鉑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)釋放出腫瘤相關(guān)抗原，有助于激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的識(shí)別。此外，培美曲塞通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖也可間接影響腫瘤微環(huán)境，從而提高免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的攻擊效果[15]。兩種藥物聯(lián)合使用，可通過不同途徑攻擊腫瘤細(xì)胞，提高療效，同時(shí)改善機(jī)體的免疫功能。MMP-9和VEGF在NSCLC的發(fā)生和進(jìn)展中扮演重要的角色，其與腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移能力及血管生成均密切相關(guān)[16]。肖凌等[17]研究表明，MMP-9和VEGF高表達(dá)與NSCLC的侵襲性、惡化速度及患者預(yù)后不良緊密相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的MMP-9和VEGF均顯著低于對(duì)照組，這與王毅等[18]的研究報(bào)道相吻合，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑化療在降低MMP-9、VEGF水平方面發(fā)揮積極作用。推測原因可能是，培美曲塞、順鉑聯(lián)合應(yīng)用，通過各自的作用機(jī)制及其相互作用，有效抑制腫瘤生長和血管生成，并改變腫瘤微環(huán)境，減少耐藥性，顯著增強(qiáng)綜合療效。有文獻(xiàn)指出，培美曲塞與順鉑聯(lián)合策略不僅能提高治療效果，還有助于持續(xù)抑制腫瘤生長和擴(kuò)散，包括通過多種路徑抑制MMP-9和VEGF，從而降低腫瘤的侵襲性和血管生成能力。安全性方面，本研究結(jié)果顯示，觀察組白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制發(fā)生率均較對(duì)照組低，這在張娟娟等[19]研究中也得到體現(xiàn)，表明培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的毒副作用更少。培美曲塞作為一種多靶點(diǎn)的抗代謝藥物，與其他化療藥物相比，副作用更為溫和，同時(shí)，該種方案可更好地改善患者機(jī)體免疫功能，能夠有效提高患者的耐受[20]。但在治療過程中，仍需加強(qiáng)對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化管理，嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，積極給予患者針對(duì)性的防治措施，以保證治療的有效性和安全性。

綜上所述，選用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案對(duì)晚期NSCLC患者進(jìn)行治療可明顯提高臨床效果，改善免疫功能，降低MMP-9及VEGF水平，且毒副作用更少。

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（收稿日期：2024-06-07） （本文編輯：陳韻）