【摘要】 子宮頸癌作為常見的婦科腫瘤之一，是臨床現(xiàn)在所面臨的一個(gè)嚴(yán)峻的考題，尤其是對(duì)于晚期的子宮頸癌，其治療手段還比較局限。目前，晚期子宮頸癌的治療除了標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療之外，免疫治療現(xiàn)在也逐漸走向幕前，抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）是目前使用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，現(xiàn)在有許多的PD-1抑制劑相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中大部分是研究PD-1抑制劑單藥或聯(lián)合其他藥物治療晚期子宮頸癌的效果。本綜述介紹了一些已經(jīng)比較成熟的及一些新興的關(guān)于PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)，主要是PD-1抑制劑單獨(dú)使用、聯(lián)合化療藥物使用及聯(lián)合同步放化療使用，通過總結(jié)這些臨床試驗(yàn)的療效可以更好地指導(dǎo)臨床上對(duì)相關(guān)藥物的熟練應(yīng)用，為將來改善晚期子宮頸癌患者的療效和生活質(zhì)量提供幫助。

【關(guān)鍵詞】 晚期子宮頸癌 免疫療法 PD-1抑制劑 臨床試驗(yàn)

Current Status of Immunotherapy for Advanced Cervical Cancer/SHU Huantong， GENG Haitao， SU Yue， LI Mianli. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： -185

[Abstract] As one of the common gynecological tumors， cervical cancer is a serious clinical problem， especially for advanced cervical cancer， its treatment is still relatively limited. At present， in addition to standard concurrent chemoradiotherapy， immunotherapy for advanced cervical cancer is also gradually moving to the tentorial stage. Anti-programmed cell death protein-1 （PD-1） is the most widely used immune checkpoint inhibitor at present， and many PD-1 inhibitors have entered clinical trials successively. Most of these are studying the effects of PD-1 inhibitors alone or in combination with other drugs to treat advanced cervical cancer. This review introduces some mature and emerging clinical trials on PD-1 inhibitors， mainly the single use of PD-1 inhibitors， the use of combined chemotherapy drugs and the use of combined chemoradiotherapy. By summarizing the efficacy of these clinical trials， it can better guide the skillful application of related drugs in clinical practice. To help improve the efficacy and quality of life of patients with advanced cervical cancer in the future.

[Key words] Advanced cervical cancer Immunotherapy PD-1 inhibitors Clinical trial

First-author's address： Department of Oncology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.041

子宮頸癌發(fā)病率居?jì)D科三大惡性腫瘤之首，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的第四大原因。2020年全世界約有60.4萬例子宮頸癌新發(fā)病例和34.2萬例死亡病例[1]。其中我國(guó)的新發(fā)病例10.97萬例，死亡病例5.9萬例。因此對(duì)于提高子宮頸癌的治療效果，減少患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是提高我國(guó)婦女生活健康水平的重要途徑，尤其是晚期子宮頸癌的患者，如何提高他們的生存質(zhì)量，也是臨床現(xiàn)在所面對(duì)的一個(gè)難題。對(duì)于局晚期的子宮頸癌患者（FIGO ⅡB～ⅣA期），現(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是鉑類藥品配合同步放射治療[2-3]，5年生存率為50%～80%。而對(duì)于既往標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的患者和被診斷為轉(zhuǎn)移性疾病（即FIGO ⅣB期）的患者，生存率顯著下降，5年生存率僅為10%[4]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在治療子宮頸癌方面顯示出令人鼓舞的療效[5]。ICI已被批準(zhǔn)用于一線和二線子宮頸癌治療，尤其是PD-1抑制劑，程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）是一種膜上受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面。它的主要功能是抑制T細(xì)胞的活化，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答[6]。當(dāng)PD-1與其配體PD-L1結(jié)合時(shí)，會(huì)抑制T細(xì)胞的活化和增殖，從而減少免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。PD-1及其配體PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的過度表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。因此，針對(duì)PD-1/PD-L1信號(hào)通路的抑制劑被廣泛研究和應(yīng)用于腫瘤免疫治療，在晚期子宮頸癌的治療中，應(yīng)用PD-1抑制劑具有良好的前景[7]。

1 單藥應(yīng)用PD-1抑制劑

1.1 西米普利單抗

在2022年公布數(shù)據(jù)的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、Ⅲ期臨床研究（NCT03257267）GOG-3016試驗(yàn)中[8]，發(fā)現(xiàn)在與鉑類治療進(jìn)展的復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者相比，西米普利單抗單藥治療組的客觀緩解率（ORR）為16.4%（50/304），而單藥化療組僅為

6.3%（19/304），中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為2.8個(gè)

月VS 2.9個(gè)月，中位總生存期（mOS）為12.5個(gè)月VS 8.5個(gè)月。與單純化療相比，西米普利單抗能夠顯著提高復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性患者的客觀緩解率。

1.2 帕博利珠單抗

在2018年帕博利珠單抗就作為晚期子宮頸癌的二線治療藥物進(jìn)入大眾視野，keynote-28作為第一個(gè)應(yīng)用帕博利珠單抗的臨床試驗(yàn)[9]，它通過給予24例患者靜脈注射帕博利珠單抗10 mg/（kg·次）證實(shí)了帕博利珠單抗在晚期子宮頸癌患者二線治療的安全性和有效性。而其進(jìn)階版的keynote-158（NCT02628067）實(shí)驗(yàn)中[10]，帕博利珠單抗的療效得到了進(jìn)一步證實(shí)，尤其是在PD-L1陽性的患者中，其報(bào)告的ORR為14.6%，mPFS為2.1個(gè)月，mOS為11.0個(gè)月。這些結(jié)果說明帕博利珠單抗治療PD-L1陽性的未滿足需求的晚期子宮頸癌患者來說是令人鼓舞的。

1.3 納武利尤單抗

與帕博利珠單抗類似，納武利尤單抗是一種全人源單克隆免疫球蛋白G4（IgG4）抗體，對(duì)PD-1細(xì)胞表面膜受體具有特異性。在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate358試驗(yàn)（NCT02488759）中[11]，納武利尤單抗顯示出了不錯(cuò)的療效，試驗(yàn)中19例子宮頸癌患者的總ORR為26.3%（5/19）。PD-L1+為20%（2/10），mPFS為5.1個(gè)月，mOS為21.9個(gè)月。目前也有相關(guān)的臨床試驗(yàn)在測(cè)試納武利尤單抗在局部晚期子宮頸癌初始放化療（RTCT）治療前的免疫影響和安全性[12-13]，有望在今后的子宮頸癌治療中越來越多的看見納武利尤單抗的身影。

1.4 卡尼度利單抗

一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、1b/2期旨在評(píng)估抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡尼度利在治療晚期實(shí)體瘤的試驗(yàn)（NCT03852251）在2期招募了111例子宮頸癌的患者[14]，選取的都是未曾接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治療的患者，在1b期的劑量遞增階段，患者每2周接受6 mg/kg和10 mg/kg的靜脈注射卡度尼利單抗。在1b期的劑量擴(kuò)展階段，每2周靜脈注射6 mg/kg的卡度尼利單抗和固定劑量的450 mg。在第2階段，每2周靜脈注射6 mg/kg的卡度尼利單抗。在子宮頸癌患者的隊(duì)列中，其中位隨訪時(shí)間為14.6個(gè)月，ORR為32.3%（32/99）。這顯示出的令人鼓舞的腫瘤反應(yīng)率，具有可控的安全性，表明卡尼度利具有治療晚期子宮頸癌實(shí)體瘤的潛力，目前卡尼度利單抗已經(jīng)在中國(guó)上市，并且是國(guó)內(nèi)第一個(gè)有子宮頸癌適應(yīng)證的免疫治療藥物。

1.5 QL1706

QL1706（PSB205）是一種單一的雙功能MabPair（一種新型技術(shù)平臺(tái)）產(chǎn)品，由兩種工程單克隆抗體（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1）組成。QL1706可以同時(shí)抑制這兩個(gè)靶點(diǎn)，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的攻擊能力，提高治療效果。在Zhao等[15]的研究中，在Ⅰ期研究中，QL1706每3周靜脈注射1次，劑量范圍為0.3～10.0 mg/kg，并得出了最大耐受劑量。在Ⅰb期研究中，每3周在按推薦劑量靜脈注射QL1706。結(jié)果顯示子宮頸癌患者的ORR為27.3%（15/55）。因?yàn)镼L1706的耐受性良好，在實(shí)體瘤中顯示出良好的抗腫瘤活性，目前正在一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期（NCT05487391）試驗(yàn)中對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。

2 PD-1抑制劑聯(lián)合藥物治療

2.1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼

阿帕替尼是一種小分子靶向治療藥物，主要作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它可以通過高選擇性阻斷VEGFR-2 及其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，與酪氨酸激酶的腺嘌呤核苷三磷酸相結(jié)合，防止酪氨酸激酶激活，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在Guo等[16]的研究中，使用阿帕替尼的聯(lián)合放化療治療的小組的mPFS顯著延長(zhǎng)，ORR也明顯高于對(duì)照組，這表明阿帕替尼聯(lián)合化療或同步放化療在晚期子宮頸癌患者中表現(xiàn)出良好的療效和可控的毒性。

而卡瑞利珠單抗是一種抗PD-1受體的抑制劑，它通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，從而恢復(fù)T細(xì)胞的活化和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊能力。在食管癌的治療中已經(jīng)顯示出一定的優(yōu)勢(shì)[17]，而在Lan等[18]的研究中，通過一項(xiàng)開放性的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在既往治療和晚期子宮頸癌中也顯示出良好的抗腫瘤活性、良好的應(yīng)答率和持久的反應(yīng)及可控的毒性特征，其ORR為55.6%，mPFS為8.8個(gè)月，未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位OS，仍需要大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

2.2 卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼

法米替尼（Famitinib）是一種舒尼替尼的結(jié)構(gòu)類似物，它屬于一類叫作酪氨酸激酶抑制劑的藥物，通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和擴(kuò)散來發(fā)揮作用。它與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合在中晚期子宮頸癌的治療中具有持久的抗腫瘤活性和可控的安全性。這是在Xia等[19]的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)（NCT04906993）研究中得到印證的，他們聯(lián)合治療的結(jié)果顯示，患者的ORR為39.4%、mPFS為10.3個(gè)月、12個(gè)月mOS為77.7%，與其他的治療組合相比，顯示出了較大的優(yōu)勢(shì)。

目前卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方式正在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂、前瞻性Ⅱ期的試驗(yàn)中研究[20]，表現(xiàn)出完全緩解和部分緩解的患者將接受根治性手術(shù)和隨后的輔助治療，這項(xiàng)研究的結(jié)果將促進(jìn)新輔助抗PD-1免疫治療與根治性手術(shù)作為一種新的治療策略。

2.3 巴斯蒂利單抗聯(lián)合澤弗利單抗

巴斯蒂利單抗是一種PD-1抑制劑，用于治療子宮頸癌和其他與人類乳頭瘤（HPV）相關(guān)的惡性腫瘤。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中它被設(shè)計(jì)用于通過抑制PD-1受體來增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊，從而幫助身體抵抗癌細(xì)胞[21]。而澤弗利單抗是一種抗CTLA-4抗體，它通過抑制CTLA-4受體來增強(qiáng)

T細(xì)胞的活化和增殖，從而增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊。當(dāng)這兩種藥物一起使用時(shí)，它們的共同作用可以協(xié)同增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊，提高治療效果。在O'Malley等[22]的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究中顯示，抑制PD-1和/或PD-L1信號(hào)可以恢復(fù)腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞的反應(yīng)性，但這些T細(xì)胞在長(zhǎng)期暴露于腫瘤微環(huán)境中的慢性刺激后會(huì)變得失活。相比之下，阻斷CTLA-4來促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的激活，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的抑制活性，這些不同但互補(bǔ)的作用機(jī)制使得受試患者的總ORR為25.6%（32/125）。PD-1+-和PD-1腫瘤患者的ORR分別為32.8%和9.1%，之后Aslan等[23]的報(bào)告也從側(cè)面印證了這一結(jié)果，這說明這兩種藥物聯(lián)合對(duì)晚期的子宮頸癌的治療有較好的前景。

2.4 帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類藥物

在一項(xiàng)帕博利珠單抗VS安慰劑聯(lián)合鉑類藥物/紫杉醇伴或不伴貝伐珠單抗一線治療晚期、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性子子宮頸癌的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲Ⅲ期Keynote-826（NCT03635567）這項(xiàng)研究中[24]，帕博利珠單抗聯(lián)合化療的治療效果展現(xiàn)出良好的勢(shì)頭，免疫聯(lián)合組對(duì)比鉑類藥物化療組全人群中的ORR為65.9%和50.8%，PD-L1聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)（CPS）≥1%兩組的ORR分別為68.1%和50.2%，PD-L1 CPS≥10%兩組的ORR分別為69.6%和49.1%。全人群中：兩組的mPFS分別為10.4和8.2個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為50.4%和40.4%；PD-L1 CPS≥1%的人群中，mPFS為10.4個(gè)月和8.2個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為53.0%和41.7%；PD-L1 CPS≥10%的人群中，mPFS為10.4個(gè)月和8.1個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為54.4%和44.6%。因此帕博利珠單抗聯(lián)合化療被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于作為PD-L1（CPS≥1%）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者的一線治療，但是仍然需要大型隨機(jī)試驗(yàn)來評(píng)估PD-1抑制劑聯(lián)合CRT治療鱗狀細(xì)胞癌的益處。其中Keynote-A18（NCT04221945）是剛剛完成的一個(gè)最大的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[25-26]，這是一個(gè)入組了1 060例患者的大型臨床試驗(yàn)，比較同步放化療聯(lián)合或不聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期子宮頸癌的效果，對(duì)照組與試驗(yàn)組的PFS事件發(fā)生率分別為31%與21%，12個(gè)月PFS率分別為70%和81%，總?cè)巳旱腜FS顯著延長(zhǎng)的主要終點(diǎn)達(dá)到了，但中位的PFS尚未達(dá)到。同時(shí)，目前仍有部分研究者進(jìn)行正在一些規(guī)模較小的試驗(yàn)[27]，包括一些臨床用藥已經(jīng)在驗(yàn)證帕博利珠單抗聯(lián)合放化療治療晚期子宮頸癌的安全性和可靠性[28]。

2.5 斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇

斯魯利單抗是一種新型人源化抗程序性死亡-1抗體，一項(xiàng)Ⅱ期的單臂研究探討了斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇在既往接受過治療PD-L1陽性的晚期子宮頸癌患者中的療效及安全性[29]，入組的21例患者，ORR達(dá)到了57.1%，mPFS為5.7個(gè)月，mOS為15.5個(gè)月，而白蛋白紫杉醇當(dāng)作為單藥治療時(shí)的ORR為28.6%，mPFS和mOS分別為5.0個(gè)月和9.4個(gè)月。由此可見，斯魯利單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇產(chǎn)生了良好的抗腫瘤活性。

3 PD-1抑制劑聯(lián)合放化療

3.1 度伐利尤單抗聯(lián)合放化療

接受同步放化療治療一直是局部晚期子宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分，而30%～40%接受治療的患者在5年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑改善了PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者的預(yù)后，在最近的一項(xiàng)CALLA隨機(jī)、雙盲、3期試驗(yàn)（NCT03830866）中[30]，770例女性患者均分為兩組，接受度伐利尤單抗治療的分組其12個(gè)月PFS率為76.0% VS 73.3%。其中106例（28%）接受度伐利尤單抗治療的患者和89例（23%）接受安慰劑治療的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，兩組均未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期。雖然沒有明顯改善無進(jìn)展生存期，但在腫瘤PD-L1高表達(dá)患者中，同步度伐利尤單抗聯(lián)合放化療仍然取得了一些進(jìn)展，值得進(jìn)一步探索。

3.2 特瑞普利單抗聯(lián)合放化療

一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04368273）中[31]，入組的患者在接受同步放化療和鞏固化療期間，每3周接受一次特瑞普利單抗（240 mg）。鞏固化療后，入組患者將每6周接受1次特瑞普利單抗（240 mg）治療，直到整個(gè)治療周期達(dá)到1年。它主要討論了特瑞普利單抗聯(lián)合放化療的可靠性與耐受性，同時(shí)為將來的隨機(jī)Ⅲ期實(shí)驗(yàn)做準(zhǔn)備，但現(xiàn)在該研究者還未公布其數(shù)據(jù)。

3.3 納武利尤單抗聯(lián)合放化療

NiCOL 1期試驗(yàn)（NCT03298893）選取了16例患有局部晚期子宮頸癌的女性[32]，接受了納武利尤單抗聯(lián)合放化療的治療，統(tǒng)計(jì)其次要終點(diǎn)的數(shù)據(jù)顯示，在完成內(nèi)照射治療后完成后的ORR為93.8%。中位隨訪時(shí)間為16.6個(gè)月，1年P(guān)FS率為81.2%，如此高的PFS提示納武利尤單抗聯(lián)合同步放化療似乎是晚期子宮頸癌的可靠療法之一。

3.4 替雷利珠單抗聯(lián)合放化療

一項(xiàng)單臂、Ⅱ期的臨床研究最近也發(fā)布了中期結(jié)果分析[33]，該試驗(yàn)入組的41例患者的治療是通過替雷利珠單抗聯(lián)合放療、紫杉醇及鉑類藥物，以此來評(píng)估替雷利珠單抗聯(lián)合根治性放化療在既往鉑類治療后復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者中的療效。在20個(gè)月的隨訪期間，成功入組的36例患者中有22例（62.9%）患者確認(rèn)對(duì)治療有反應(yīng)，3例患者達(dá)到CR，8例患者達(dá)到SD，11例患者達(dá)到PR。該試驗(yàn)表明替雷利珠單抗聯(lián)合根治性放化療的方案在復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的治療中展現(xiàn)了值得進(jìn)一步研究的前景。

4 總結(jié)

子宮頸癌與PD-1抑制劑的命運(yùn)交織一直在持續(xù)，其在免疫治療領(lǐng)域的進(jìn)展還有很大的值得進(jìn)步的空間，綜上所述的臨床試驗(yàn)表明PD-1抑制劑可以顯著延長(zhǎng)晚期子宮頸癌患者的生存期，并且在一些患者中可以導(dǎo)致腫瘤的部分或完全縮小。但目前仍需要進(jìn)一步的研究來確定具體哪些患者會(huì)從PD-1抑制劑治療中完全受益，及如何更好地更加有效地將其與其他治療方法結(jié)合使用，包括使用的具體劑量、具體時(shí)機(jī)及患者的年齡、身體狀態(tài)等對(duì)療效的影響。總的來說，PD-1抑制劑對(duì)于子宮頸癌的治療仍處于不斷發(fā)展和探索的階段，未來肯定會(huì)有更多的藥物被發(fā)明，更精準(zhǔn)的治療方式被使用，因此免疫療法的治療前景十分光明。

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（收稿日期：2024-06-03） （本文編輯：馬嬌）