【摘要】 超過2/3的卵巢癌（ovarian cancer，OC）患者確診時已為晚期，而目前的治療手段效果欠佳，患者預后差。近年來，分子靶向治療在OC的治療中占據(jù)舉足輕重的地位，因此，找尋特異性細胞分子十分必要。色素上皮衍生因子（PEDF）是一種重要的抗腫瘤因子，能夠通過調節(jié)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和Fas/FasL這兩條通路阻斷促有絲分裂信號，從而抑制腫瘤細胞的增殖及擴散。本文著重研究PEDF在OC中的調節(jié)機制，為其進一步的研究及臨床應用提供參考。

【關鍵詞】 卵巢癌 色素上皮衍生因子 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B Fas/FasL

Regulation Mechanism of PEDF in Ovarian Cancer/JIAO Xiaolu. //Medical Innovation of China， 2025， 22（03）： -188

[Abstract] More than two-thirds of patients with ovarian cancer （OC） are in advanced stage when they are diagnosed. However， the current treatment methods are not effective and the prognosis of patients is poor. In recent years， molecular targeted therapy plays an important role in the treatment of OC， so it is necessary to find specific cell molecules. Pigment epithelium derivative factor （PEDF） is an important anti-tumor factor， which can block the pro-mitosis signal by regulating the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B （PI3K/Akt） and FAS/FASL pathways， thus inhibiting the proliferation and spread of tumor cells. This study focuses on the regulatory mechanism of PEDF in OC， so as to provide reference for its further research and clinical application.

[Key words] Ovarian cancer PEDF PI3K/Akt Fas/FasL

First-author's address： Department of Gynaecology， Juancheng County People's Hospital， Juancheng 274699， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.03.042

卵巢癌（OC）是女性生殖器官常見腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而位居第三位，其5年生存率低于30%。2017年，美國癌癥協(xié)會估計美國有22 440例OC，其中14 080例因OC死亡，全球每年有14萬左右女性死于OC[1]。OC的高死亡率可能與對OC發(fā)病機制多樣性的不完全了解有關，OC有不同組織學類型腫瘤，其腫瘤形態(tài)、分子生物學和預后各不相同。近年來研究發(fā)現(xiàn)，生物標志物尤其是腫瘤組織中的基因表達與癌癥患者預后和生存率相關[2]。血管作為細胞為各組織器官供給營養(yǎng)物質及運輸代謝廢物的管道，它的損傷、修復、生成重建在組織發(fā)育、損傷、修復中發(fā)揮重要作用。與正常組織相比，惡性腫瘤組織生長發(fā)育更快，需要的營養(yǎng)物質及需要排泄的廢物更多，其組織中的微血管更豐富。不同的研究表明，腫瘤血管在幾個重要方面（結構和功能、空間和時間）與正常血管不同，它們的性質因腫瘤類型的不同和腫瘤進展的階段不同而不同。血管作為器官組織甚至腫瘤組織營養(yǎng)成分的輸送管道，新生血管的重建不但對腫瘤前期的生長發(fā)揮重要作用，而且在腫瘤后期轉移中也同樣發(fā)揮重要作用。色素上皮衍生因子（PEDF）作為一種內源性糖蛋白，廣泛表達于卵巢、前列腺、結腸和脊髓等組織。PEDF在不斷地演化過程中具備了抑制新生血管形成等多種生物學功能。PEDF與凝血、炎癥、血管生成、蛋白質折疊和轉運等關鍵生物學過程相關[3]。PEDF是一種多功能分子，已知其有心臟保護、分化、神經營養(yǎng)、抗血管生成、抗凋亡和抗腫瘤作用。研究表明PEDF通過增加腫瘤細胞的分化來抑制腫瘤的進展，其體現(xiàn)為，一方面抑制新生血管形成，另一方面抑制癌細胞侵襲和轉移[4]。

1 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路簡介

PI3K主要有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類，Ⅰ類因其在癌癥研究中的突出地位而備受關注。Ⅰ類PI3K，尤其是其ⅠA和ⅠB亞群，作為細胞生長信號傳導的關鍵環(huán)節(jié)，由p110催化亞基和相應的調節(jié)子共同構成。ⅠA亞群主要由受體酪氨酸激酶激活，而ⅠB亞群則通過G蛋白耦合受體發(fā)揮作用；Ⅱ類PI3K，如C2α、C2β和C2γ，主要影響細胞膜的物質交換調控；至于Ⅲ型，它僅由單一的VPS34（PIK3C3）組成，對自噬過程的調控至關重要[5-6]。在細胞信號傳導過程中，當細胞接收到異常刺激時，p110催化亞基會被激活，促使質膜上的PI（4，5）P2轉變?yōu)镻I（3，4，5）P3，參與調節(jié)PI3K，而PI3K為下游信號分子如Akt的結合位點。在腫瘤環(huán)境中，PI3K的活化與腫瘤發(fā)展密切相關，目前已有多種PI3K抑制劑用于卵巢癌治療，這些藥物以其高選擇性和較少副作用著稱。然而，由于PI3K信號通路的復雜性，單一抑制劑可能無法實現(xiàn)徹底的治療效果，尤其當PIK3CA突變與其他突變基因如KRAS和BRAF共存時[7]。

Akt包括Akt1、Akt2和Akt3，都是癌基因。Akt1作為細胞存活的關鍵，其過度表達可促進卵巢癌細胞的增殖和擴散，而Akt2作為公認的致癌因素，其擴增與惡性腫瘤的發(fā)展緊密相關。盡管Akt3在卵巢癌中的作用尚不明確，但有研究指出其可能參與血管內皮生長因子的調控。在高級別漿液性卵巢癌中，Akt2擴增較為常見，相比之下，Akt3變異不普遍，因此在卵巢腫瘤治療中，靶向Akt3可能產生顯著的抗腫瘤效應[8]。Akt在生物學進程中扮演著多維度的角色，作為多種信號途徑的交匯點，尤其是其在PI3K途徑中擔任核心調控者，這使得其在疾病治療領域展現(xiàn)出巨大的潛在價值。研究深入揭示了Akt如何通過精細的磷酸化調控機制，由脂質和蛋白質酶介導，從而掌控細胞的生命進程，包括生長、分裂、存活、基因穩(wěn)定、糖代謝等重要環(huán)節(jié)。PI3K/Akt信號的過度活躍，對OC細胞的影響尤為顯著，它通過影響細胞的凋亡調控、遷移和侵襲能力，從而影響疾病的進展和治療響應[9]。Akt作為PI3K下游的關鍵信使，一旦受到PI3K的激發(fā)，便迅速啟動其生物學效應。在腫瘤的發(fā)生和演變過程中，Akt的激活扮演著決定性的角色，它直接推動細胞的增殖并抑制死亡，這是其致病作用的關鍵步驟[10]。

近期的研究揭示了PI3K途徑的普遍激活趨勢。例如，PIK3CA基因的變異或擴增、PTEN的喪失及Akt或INPP4B的異常，共同促成了該途徑的激活。據(jù)統(tǒng)計，大約4%的OC病例中發(fā)現(xiàn)了PIK3R1突變[8]，而高達70%的OC中，PI3K途徑顯示出活性，其中30%～40%的病例有PIK3CA突變，18%～26%的病例則表現(xiàn)出PIK3CA基因的基因組擴增，這些都加劇了與細胞生長和增殖相關信號的過度激活[11-12]。PIK3CA突變尤其引起了關注，因為它激活了P110α和Akt信號途徑，進而導致組織惡性轉化[13]。研究證實，PI3K/Akt信號通路在許多類型的癌癥中頻繁出現(xiàn)，且與預后密切相關。具體來說，PIK3CA、PIK3CB和PIK3R4基因的拷貝數(shù)增加與患者的生存期呈負相關[14]。因此，PI3K/Akt通路在癌癥領域的特性研究日益受到矚目，未來有可能為個體化的靶向治療策略開辟新的可能。

2 Fas/FasL信號通路簡介

Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生中起著重要作用，其在腫瘤細胞中發(fā)揮的作用是導致細胞凋亡抵抗并促進腫瘤進展。Fas是腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族中的一員，F(xiàn)as基因由9個外顯子組成。成熟的規(guī)范E異構體（FAS-005）編碼319個氨基酸和1型跨膜糖蛋白，這種典型結構由一個N-末端TNFR樣結構域和三個富含半胱氨酸的結構域組成，這是與FasL配體相互作用所必需的。FasL蛋白可以通過金屬蛋白酶3和7的蛋白水解產生，該蛋白能夠與Fas相互作用，但不能像膜FasL那樣對Fas進行強有力的激活。盡管Fas/FasL信號傳導產生了其他細胞反應，但其最為人所知的作用是細胞凋亡。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展依賴于抗凋亡基因活化和高表達，凋亡開始于FasL配體與Fas受體的結合[15]。人FasL基因定位于染色體1q24.3，標準E異構體（FASLG-001）編碼281個氨基酸和40kDa的2型跨膜蛋白，其N端細胞內區(qū)由富含脯氨酸的結構域組成，C端細胞外區(qū)包括TNF同源結構域（THD），而FasL胞內區(qū)參與多種信號傳導通路[16]。Fas/FasL系統(tǒng)在腫瘤免疫監(jiān)測中發(fā)揮作用，這是一種腫瘤抑制系統(tǒng)，T細胞和NK細胞通過該系統(tǒng)發(fā)揮腫瘤細胞破壞作用，首先通過穿孔素-顆粒酶釋放，其次通過FasL和TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）誘導凋亡。由于腫瘤細胞不通過這種機制可能使免疫介導的細胞死亡對腫瘤不起作用，腫瘤免疫抑制已成為癌癥治療的靶點。例如，在EOC的小鼠模型中，ABT-510與順鉑或紫杉醇的結合使用使腫瘤細胞死亡明顯增加，隨后卵巢腫瘤體積明顯減小[17]。有研究顯示，在EOC組織中，F(xiàn)as的表達降低，而FasL表達增加[18]。有研究表明，在人類某些惡性腫瘤中，PEDF通過Fas/FasL通路抑制血管內皮生長因子（VEGF）誘導的血管形成[19]，據(jù)此推測在OC中亦可能如此。

3 PEDF

PEDF是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族的一員，在人體廣泛表達。PEDF已經被確定是一種強效的抗血管生成分子，可以直接作用于腫瘤，誘導分化為惡性程度較低的表型，促進腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤細胞增殖。PEDF是一種獨特的內源性多功能蛋白，它可以抑制內皮細胞遷移、內皮管形成、血管發(fā)芽和腫瘤內新生血管形成，并可以降低促血管生成因子的水平。PEDF通過激活內皮細胞中的Fas/FasL凋亡途徑，導致細胞凋亡，并通過破壞促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡，以雙重方式誘導抗血管生成信號。在分子水平上，PEDF通過增強g分泌酶依賴性切割VEGF受體1的C端來抑制血管生成，從而抑制VEGF受體2誘導的血管生成。PEDF通過抑制腫瘤細胞的侵襲和遷移而表現(xiàn)出強大的抗轉移活性。PEDF抗血管生成活性是選擇性的，因為它只靶向新生血管系統(tǒng)而不影響原有血管系統(tǒng)[20]。相關研究表明PEDF在OC中發(fā)揮抑制作用[21]。曾有相關報道表明卵巢中PEDF表達減少可導致卵巢上皮癌變[22]。PEDF抗血管生成活性可能涉及兩個主要途徑，即通過激活Fas/FasL凋亡途徑，以及破壞促血管生成因子和抗血管生成因子之間的關鍵平衡，尤其是抑制VEGF的表達及作用[23-24]。因PEDF可以通過調節(jié)Akt和Fas/FasL通路阻斷VEGF誘導的信號通路，因此使其成為惡性腫瘤靶向治療中具有吸引力的新型靶點。

4 展望

目前已有抗腫瘤血管形成的藥物用于臨床，然而針對OC仍舊缺乏有效的靶向藥物，本文可以為進一步研究出靶向性更好、副作用更小、抗耐藥性的抗癌藥物提供方向。但在實際臨床中，仍需開展動物體內和體外實驗進一步深入研究PEDF在OC發(fā)生、發(fā)展及轉移機制中的作用，以探索出更好的診斷及治療方法。

參考文獻

[1] TIANYU Z，JIELIN X，SIYUAN D，et al.Core signaling pathways in ovarian cancer stem cell revealed by integrative analysis of multi-marker genomics data[J/OL].PLoS One，2018，13（5）：e0196351（2018-05-03）[2024-03-19].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29723215/.DOI：10.1371/journal.pone.0196351.

[2]林昌盛，戰(zhàn)軍，肖雪.上皮性卵巢癌患者診療中基因檢測及分子靶向藥物治療[J/OL].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志電子版，2023，19（5）：505-510（2024-01-31）[2024-03-19].https：//d.wanfangdata.com.cn/periodical/zhfylcyxzz202305002.DOI：10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2023.05.002.

[3]李靜，孔為民.晚期復發(fā)性宮頸癌靶向治療和免疫治療進展[J].中國計劃生育和婦產科，2021，13（6）：19-23.

[4] MA R，CHU X L，JIANG Y T，et al.Pigment epithelium-derived factor，an anti-VEGF factor，delays ovarian cancer progression by alleviating polarization of tumor-associated macrophages[J].Cancer Gene Therapy，2022，29（10）：1332-1341.

[5] LI H X，ZENG J F，SHEN K.PI3K/AKT/mTOR signaling pathway as a therapeutic target for ovarian cancer[J].Archives of Gynecology Obstetrics，2014，290（6）：1067-1078.

[6] LIU J Y，LIU X K，MA W，et al.Anticancer activity of cucurbitacin-a in ovarian cancer cell line SKOV3 involves cell cycle arrest， apoptosis and inhibition of mTOR/PI3K/Akt signaling pathway[J].Journal of Buon，2018，23（4）：124-128.

[7] ZHANG D，XIA H X，ZHANG W，et al.The anti-ovarian cancer activity by WYE-132， a mTORC1/2 dual inhibitor[J].Tumour Biol，2016，37（1）：1327-1336.

[8] GASPARRI M L，BESHARAT Z M，F(xiàn)AROOQI A A，et al.

MiRNAs and their interplay with PI3K/AKT/mTOR pathway in ovarian cancer cells： a potential role in platinum resistance[J].J Cancer Res Clin Oncol，2018，144（12）：2313-2318.

[9] LI M，ZHANG W Q，WANG Y H， et al.DDTC suppresses ovarian cancer development via the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway[J].Dis Markers，2022，2022：1941077.

[10] YANG J，YAN J，LIU B R.Targeting VEGF/VEGFR to modulate antitumor immunity[J].Front Immunol，2018，3（9）：978.

[11] LENGYEL C G，ALTUNA S C，HABEEB B S，et al.The potential of PI3K/AKT/mTOR signaling as a druggable target for endometrial and ovarian carcinomas[J].Curr Drug Targets，2020，21（10）：946-961.

[12] XIE T Y，ZHANG C L，CHEN X Y.VEGF， HIF-1αand PEDF expression in the retina of streptozotocin-induced diabetics rats treated with ozone[J].International Eye Science，2016，16（2）：195-200.

[13] WU H，LIU J，ZHANG Y，et al.miR-22 suppresses cell viability and EMT of ovarian cancer cells via NLRP3 and inhibits PI3K/AKT signaling pathway[J].Clinical and Translational Oncology，2021，23（2）：257-264.

[14] ZHOU J，JIANG Y Y，CHEN H，et al.Tanshinone Ⅰ attenuates the malignant biological properties of ovarian cancer by inducing apoptosis and autophagy via the inactivation of PI3K/AKT/mTOR pathway[J/OL].Cell Prolif，2020，53（2）：e12739（2019-12-09）[2024-03-19].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31820522/.DOI： 10.1111/cpr.12739.

[15] LI B L，CUI Y，DIEHN M，et al.Development and validation of an individualized immune prognostic signature in early-stage nonsquamous non-small cell lung cancer[J].JAMA Oncol，2017，3（11）：1529-1537.

[16] YAMADA A，ARAKAKI R，SAITO M，et al.Dual role of Fas/FasL-mediated signal in peripheral immune tolerance[J].Front Immunol，2017，5（8）：403.

[17] WANG M，SU P.The role of the Fas/FasL signaling pathway in environmental toxicant-induced testicular cell apoptosis：an update[J].Syst Biol Reprod Med，2018，64（2）：93-102.

[18] HOU J，LEI Z，CUI L，et al.Polystyrene microplastics lead to pyroptosis and apoptosis of ovarian granulosa cells via NLRP3/Caspase-1 signaling pathway in rats[J].Ecotoxicology and Environmental Safety，2021，212（3）：112012.

[19] RIVERA-PéREZ J，MONTER-VERA M D R，BARRIENTOS-ALVARADO C，et al.Evaluation of VEGF and PEDF in prostate cancer：a preliminary study in serum and biopsies[J].Oncol Lett，2018，15（1）：1072-1078.

[20] RIBAUX P，WUILLEMIN C，PETIGNAT P，et al.NANO-SBT-PEDF delivery system：a promising approach against ovarian cancer？[J/OL]Heliyon，2023，9（2）：e13676（2023-02-12）[2024-03-19].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36873150/.DOI：10.1016/j.heliyon.2023.e13676.

[21] BROADHEAD M L，DASS C R，CHOONG P F.In vitro and in vivo biological activity of PEDF against a range of tumors[J].Expert Opin Ther Targets，2009，13（12）：1429-1438.

[22] AKPINAR M Y，KAHRAMANOGLU AKSOY E，PIRINCCI SAPMAZ F，et al.Pigment epithelium-derived factor affects angiogenesis in celiac disease[J].Med Princ Pract，2019，28（3）：236-241.

[23] YAN S，LIMING L，YAN X.Lysine demethylase 3A in hypoxic macrophages promotes ovarian cancer development through regulation of the vascular endothelial growth factor A/Akt signaling[J].Tissue Cell，2023，85：102253.

[24] ANDERSON K G，ODA S K，BATES B M，et al.Engineering adoptive T cell therapy to co-opt Fas ligand-mediated death signaling in ovarian cancer enhances therapeutic efficacy[J/OL].Journal for Immunotherapy of Cancer，2022，10（3）：e003959（2022-05-10）[2024-03-19].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35264436/.DOI：10.1136/jitc-2021-003959.

（收稿日期：2024-05-21） （本文編輯：陳韻）